165925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnántartalmú altató és érzéstelenítő készítmények előállítására

3 165925 4 Atkinson és munkatársai fent említett közleményének 428-430. oldalán és Gyermek és munkatársai fent említett közleményének 119-120. oldalán részletes adatok és táblázatok találhatók az 5a-szteroidok (Atkinson) és 5j3-szteroidok 5 (Gyermek) hipnotikus hatásáról. Az adatok intraperitoneálisan vagy intravénásán egereknek és egyes esetekben patkányoknak beadott nagyszámú 5a- és 5/3-szteroidok hatására vonatkoznak. Ezek a táblázatok a vegyületek változó hatásosságát és toxicitását 10 mutatják. Az alábbi 1. táblázatban felsoroljuk a találmány céljaira legalkalmasabbnak bizonyult 5a-és 50-pregnánokat. 1. táblázat 15 5a-Pregnánok 3a-hidroxi-5a-pregnán-20-one, nátrium-21 -hidroxi-5a-pregnán-3,20-dion-21 - 20 -hemiszukcinát 3a-hidroxi-5a-pregnán-11,20-dion, 3a-hidroxi-2 l-acetoxi-5a-pregnán-l 1,20-dion 25 5/3-Pregnánok 3a,20a-dihidroxi-5j3-pregnán, 3a-hidroxi-50-pregnán-2O-on, 50-pregnán- 3,20-dion, 30 3a-hidroxi-5/3-pregnán-11,20-dion, 3a-hidroxi-18-metil-5|3-pregnán-20-on, nátrium-3a-hidroxi-5/3-pregnán-20-on--hemiszukcinát, nátrium-21-hidroxi-5j3-pregnán-3,20-dion- 35 -hemiszukcinát Norpregnánok 3a-hidroxi-5j3-l 9-norpregnán-20-on, 40 5a-19-norpregnán-3,20-dion, nátrium-21-hidroxi-5a-19-norpregnán-3,20--dion-21 -hemiszukcinát A találmány szerinti eljárásban használt poten- 45 cirozó szerek különféle vegyületosztályokba tartoznak, és egyenként vagy egymással keverve használhatók. Előnyös potencirozó szerek az 1,4-benzodiazepinek. Ezeket Childress és Gluckman 50 [J. Pharm. Sei. 53, 582 (1964)] és Svenson és Gordon [Clinical Review 7, 367-391 (1965)] ismertetik. Alkalmas 1,4-benzodiazepinek a II—V általános képletű vegyületek. A II általános képletben R' 55 metil- vagy etilcsoportot jelent. A metilcsoportot tartalmazó 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on a diazepam [Merck's Index, 8. kiadás, 1968, 341. oldal]. A III képletű 7-klór-l-[2--(dietilamino)-etil]-5-(o-fluorfenil)-1,3-dihidro-2H-1,4- 60 benzodiazepin-2-on-dihidroklorid a flurazepam dihydroklorid [Negwer 3736 (1971)]. Az V általános képletben R" hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. A metilcsoportot tartalmazó 7-klór-2-metilamino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid a chlordiazepoxid. 65 Ezeknek az 1,4-benzodiazepineknek a találmány szerinti eljárásban hasznosan érvényesülő nyugtató hatása van. Ilyen 1,4-benzodiazepineket ismertet az irodalom, például a fent említett, Childress és Gluckman által írt közlemény. Az 1,4-benzodiazepineken kívül és azok helyett potencirozó szerekként használható például a paraldehid és a klorálhidrát. Ezek az anyagok 1,4-benzodiazepinekkel együtt használva a találmány szerinti eljárásban oldószerkomponensekként is szerepelhetnek. Az oldószert, az akár az egyik potencirozó komponens, akár nem, vízzel keverjük. Alkalmas nem vizes oldószerek a következők: kis molekulasúlyú, vízzel elegyíthető, az alkalmazott mennyiségben nem toxikus szerves oldószerek, például kevés szénatomos egyértékű alkoholok (úgymint az etanol vagy a butanol), ketonok (például a metilketon stb.), többértékű alkoholok (például az etilénglikol, a propilénglikol, a polietilénglikol, a glicerin és a glikofurfurol). Ha egyik vagy több komponens, például a szteroid, oldhatatlan vagy rosszul oldható a kiválasztott oldószerbe, akkor emulgeálószert, például poliszorbátot, polioxietilénezett ricinusolajat stb. használhatunk. A szteroid és a potencirozó szer aránya jelentősen, változhat. Például ha a potencirozó szernek nagy a potencirozó képessége, mint például a II—V képletű 1,4-benzodiazepineké, akkor a szteroid mennyisége túlnyomó, és az alkalmas arány 0,1—2 sr. szteroid és 0,2—2 sr. potencirozószer. Ha viszont a potencirozó-szer potencirozó képessége kicsiny, mint például a paraldehidé és a klorálhidráté, akkor több potencirozó-szert használunk, és az alkalmas arány 0,1—2 sr. szteroid és 5—20 sr. potencirozó-szer. Az oldószer mennyisége (oldószeren az oldószer vizes komponensét és az adott esetben magát a potencirozószert is felölelő szerves komponenst értjük) túlnyomó, és annyi, hogy a hatóanyag mennyisége egy 2-20 ml-es adagban intravénásán beadva hatásos, de nem toxikus. Az oldószer rendszerint mintegy 99 s9^a a befecskendezett anyagnak. Az altató hatás potencirozásának vizsgálata Az I általános képletű szteroidok altató hatásának potencirozását kétféle módon vizsgáltuk. 1. Meghatároztuk az illető szteroid dózis-hatásgörbéjét intravénás vagy intraperitoneális alkalmazás esetén egereken vagy patkányokon. Az altató hatás mértékét az alvás időtartama jellemezte. Az adag logaritmikus növelésével az alvási idő arányosan növekszik, amint az általánosan ismeretes. Az altató hatást potencirozó anyagokat egy másik kísérletben a szteroiddal együtt és ugyanabban az oldószerelegyben alkalmaztuk, mint az első kísérlet alkalmával a szteroidot egymagában. A potencirozó anyagok legkisebb altató adagját (EDS0

) külön kísérletsorozatban határoztuk meg (2. táblázat). Az eredményekből kitűnik, hogy az 2