165901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,5-trimetoxicinnamoil-piperazin származékok előállítására
165901 . 3 4 Ezután 0,32 mól (106 g) HS'^'.S'-trimetoxicinnamoil)-4-formil-piperazin 320 ml 10%-os vizes sósavoldattal készített szuszpenzióját 6 órán át 90C°-on melegítettük. A kapott oldatot besűrítettük. Abszolút alkoholból végzett átkristályosítás után 70 g l-(3 ,4 ,5 -trimetoxicinnamoil)-piperazint nyertünk. Olvadáspont: 192 C°. Kitermelés: 64%. b)A nitrozil származékon, mint közbenső terméken keresztül: 103 g (0,4 mól) 3,4,5-trimetoxifahéjsavklorid 800 ml kloroformmal készített oldatához 51 g (0,6 mól) nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 35 perc alatt 46 g (0,4 mól) nitrozópiperazint adtunk, majd a reakció-elegyet hidegen 6 órán át állni hagytuk. A kapott oldatot leszűrtük és a szűrletet besűrítettük. 120 g l-(3',4\5'-trimetoxicinnamoil)-4-nitrozó-piperazint nyertünk, melyet a továbbiakban nyers állapotban használtunk fel. 33.5 g (0,1 mól) HS'^'.S'-trimetoxicirmamoil)-4-nitrozó-piperazin 330 ml 10%-os vizes sósavoldattal készített szuszpenziójához 6 g (0,1 mól) karbamidot adtunk, majd a reakció-elegyet 6 órán át 80C°-on melegítettük. A kapott oldatot leszűrtük és a szűrletet besűrítettük. Abszolút alkoholból végzett átkristályosítás után 17 g l-(3,4,5-trimetoxicinnamoil)-piperazint nyertünk. Olvadáspont: 192 C'. Kitermelés: 50%. 2. lépés: l-ÍS'^'.S'-trimetoxicinnamoil)^ -etoxikarbonilmetil-piperazin előállítása. 30.6 g . (0,1 mól) l-(3,4,5-trimetoxicinnamoil)-piperazin és 12,2 g (0,1 mól) klórecetsav-etilészter keverékét 200 ml etilacétátban 16 g (0,15 mól) nátriumkarbonát jelenlétében 1 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettük. A só kiszűrése után az etilacetátot kezdődő kiválásig besűrítettük, majd az oldatot jégen hűtöttük. A kapott kristályokat szűrtük és szárítottuk. Súly: 30 g. Olvadáspont: 99 C°. Kitermelés: 76%. 2. példa 1 -( 3' ,4', 5'-trimetoxicinnamoil)-4-izopropilamino-karbonilmetil-piperazin (68111 kódszámú vegyület) előállítása. Az 1. kiviteli példa 1. lépése alatti módszerek egyikével előállított l-(3,4,5-trimetoxicinnamoil)piperazint 30,6 grammjából (0,1 mól) és 13,5 g (0,1 mól) N-izopropilklóracetamidból készült keveréket 200 ml etilacetátban, 16 g (0,15 mól) nátriumkarbonát jelenlétében 1 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettünk. A só kiszűrése után az etilacetátot kezdődő kiválásig bepároltuk. Ezután az oldatot jegeléssel hűtöttük, szűrtük és a kapott kristályokat megszárítottuk. Súly: 32 g. Olvadáspont: 175 C. 5 Kitermelés: 79%. 3. példa l-(3',4',5'-trimetoxicinnamoil)-4-pirrolidinokarbo-10 nilmetil-piperazin (67350 kódszámú vegyület) előállítása. Az 1. kiviteli példa 1. lépése alatti módszerek egyikével előállított l-(3,4,5-trimetoxicinnamoil)-15 -piperazin 30,6 grammját (0,1 mól) 200 ml etüacetátban oldottuk melegen. 16 g (0,15 mól) nátriumkarbonát jelenlétében hozzáadtuk 14,7 g (0,1 mól) N-pirrolidinoklóracetamidot, majd 1 órán - át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettük. A 20 só kiszűrése után az etilacetátot kezdődő kiválásig bepároltuk. Ezután az oldatot jegeléssel hűtöttük, szűrtük és a kapott kristályokat megszárítottuk. Súly: 30 g. Olvadáspont: 135 C°. 25 Kitermelés: 71%. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek főként értágító hatást fejtenek ki, mind a koronáriás, mind a perifériás vérkeringésben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyü-30 leteket ilyen farmakológiai hatásukról ismert vegyületekkel hasonlítottuk össze, nevezetesen: a 2-butil-4'-(dietilamino-2"-etoxi)-3-(3',5'-dijódbenzoil)-3-benzofurán- klórhidráttal vagy másnéven amiodaronnal, 35 az l-[4,4-di-4-(fmorfenü)-butil]-4-[2,6-dimetilanilinokarbonil)-metil]-piperazinnal vagy másnéven lidoflazinnal, a 2,2, ,2",2 , "-/(4,8-dipiperidinopiridimidino[5,4-d] pmdin-2,6-diil)-diirnino/-tetraetanollal vagy más-40 néven dipiridamollal, a 3-(2-dietilaminoetil)-4-metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-7-il-oxi-ecetsav-etilészterrel vagy másnéven kromonarhidíbkloriddal, az N-(3,3-difenilpropil)-a-metilfenetilaminnal 45 vagy másnéven prenilaminnal, a 6,7-dimetoxi-l-(3,4-dimetoxibenzil)-izokinolinnal vagy másnéven papaverinnel, és a (2-etil-3-benzofuranil)-(4-hidroxi-3,5-dijódfenü)-ketonnal vagy másnéven benziodaronnal. 50 1. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értágító tulajdonságai a ' koronáriás vérkcrinsésbcn. A 67 350, 68 111 és 6 753 kódszámú vegyületek növelik a koronáriás vérkeringés hozamát és 55 a koronáriás, vénás vér oxigénellátását, ami azt jelenti, hogy mint intravénás, mint intraduodenális úton csökkentik a miokardium által végzett oxigén-extrakciót. a) Intravénás ut. 60 A találmány szerinti eljárással előállított, és a fenti említett vonatkozási vegyületekkel kapott farmakológiai eredményeket az alábbi, I. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban az intravénásán alkalmazott anyagok 50%-os elhullást 65 okozó dózisait (LD 50, i. v.) is feltüntetjük. 2
