165887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- [3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1-IL-oxi)-propil]- piperazin származékok előállítására
165887 . 3 4 Ezeket a kondenzációs reakciókat valamilyen savmegkötőszer jelenlétében, például egy tercier amin, például trietilamin, egy alkálifémkarbonát, illetve -hidrogénkarbonát jelenlétében végezzük, vagy a tetrahidro-1-naftol ismert módon előállított nátrium- vagy káliumsóját használjuk. Oldószerként kisszénatomszámú ketonokat (például metiletil-ketont), vagy rövidszénláncú alkoholokat (például izopropanolt), vagy tetrahidrofuránt használhatunk. Abban az esetben, ha A egy hidroxilcsoportot jelent, célszerű ezt könnyen lehasítható védőcsoporttal, például acilcsoporttal, vagy egy benzil-, trifenilmetil- vagy tetrahidropiranil-(2)csoporttal átmenetileg megvédeni. Ezek a védőcsoportok savas, illetőleg lúgos hidrolízissel, vagy hidrogénezéssel eltávolíthatók. A II általános képletű vegyületekben az Y és Z reaktív csoportok különösen savgyökök, például halogénhidrogénsavak, vagy szulfonsavak gyökei. A b) eljárásváltozatban a reakciókomponenseket moláris mennyiségben összekeverjük, és szobahőmérsékleten tartjuk. Rövid melegítés közben adott esetben nyomás alatt álló edényben a reakció gyorsítható. Szükség esetén oldószert is adhatunk a reakcióelegyhez (például rövidszénláncú alkoholt). A kiindulási anyagok például a Beilstein megfelelő helyeiről ismertek. A sók előállítására a találmány szerinti vegyületekhez gyógyászatilag elfogadható szerves, vagy szervetlen savakat adunk, például sósavat, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, vagy egy alkilszulfonsavat. Gyógyászati készítmények előállítására az I általános képletű vegyületeket — önmagában ismert módon — gyógyszerek előállítására alkalmas hordozó-, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük, és például tablettává vagy drazsévá alakítjuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával, vízben vagy olajban -például olívaolajban - szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az alábbi példákban részletesebben ismertetjük a találmány szerinti eljárást. 1. példa 4<4-klórfenil)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-prop-1 -il]-piperazin 51,8 g (0,35 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol, 350 ml abszolút metiletilketon és 212,0 g (1,05 mól) 1,3-dibrómpropán forrásban levő elegyéhez, keverés közben, 3 óra alatt 53,2 g (0,385 mól) porított, száraz káliumkarbonátot adunk. Ezután további 6 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd leszívatjuk, és a szűredéket acetonnal mossuk. Az egyesített szerves szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot híg nátríumhidroxidoldattal többször extraháljuk, majd vízzel semlegesre mossuk, és szárítjuk. Ezután a kloroformot lepároljuk és az olajos maradékot olajszivattyúval előállított vákuumban desztilláljuk. 125—135 C° között, 0,05 torr nyomáson, 33,1 g l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-3-bróm-propánt kapunk. A termelés 5 35%, illetve az átalakulás 77,5% az adagolt tetrahidro-1-naftolra számolva, n^0 = 1,5626. 8,9 g (33 mól) l<5,6,7,8-tetrahidro-naft-lil-oxi)-3-bróm-propán, 6,5 g (33 mmól) l-(4-klór-10 fenil)-piperazin, 4,20 g (50 mmól) nátriumhidrogénkarbonát és 35 ml abszolút alkohol elegyét 18 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 n nátriumhidroxidoldattal ke-15 verjük. A nem oldódó terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és alkoholból, szén hozzáadása után, átkristályosítjuk. 7,1 g (56%) színtelen 4-(4-klórfenil)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-prop-l-il]-piperazint kapunk. Op.: 91 C°. Ebből a 20 szokásos módon állítjuk elő a di-hidrokloridot, amely 200-203 C° között olvad bomlás közben. 2. példa 25 4-(2-klórfenil)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-prop-1 -ilj'piperazin 10,7 g (40 mmól) l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-30 -oxi)-3-bróm-propán (előállítása az 1. példa szerint), 7,9 g (40 mmól) 2-klórfenil-piperazin, 8,1 g (80 mmól) abszolút trietilamin és 40 ml abszolút tetrahidrofurán keverékét melegítés közben, 24 órán keresztül, a visszafolyatás hőmérsékletén 35 tartjuk. Ezután lehűtjük, leszívatjuk, a csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, kétszer nátriumkloridoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. 40 Vákuumban bepárolva egy nem kristályosodó olajat kapunk, amely meleg izopropanolban oldódik. Szűrés után az oldathoz sósavtartalmú dioxánt adva 13,4 g 4-(2-klórfenil)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-prop-l-il]-piperazin-hidroklorid 45 válik ki (az elméleti 80%-a). Op.: 228-230 C°. Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 50 4-(2-metiltio-fenil)-l-[3-(5,6,7,8--tetrahidronaft-1 -il-oxi)-prop-1 -il]-piperazint l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-3-bróm-propánból és 1-(2-merkapto-fenil)-piperazinból. 55 Termelés az elméleti 64%-a. A vegyület hidrokloridja 224-225 C° között olvad (bomlás közben), 4-(3-trifluormetilfenil)-l-[3-(5,6,7,8-60 -tetrahidronaft-l-il-oxi)-prop-l-il]-piperazint 1 -( 5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)--3-bróm-propánból és 1 -(3-trifluormetil-fenil)-piperazinból. Termelés az elméleti 84%-a. 65 A hidroklorid olvadáspontja 182-183 C°. 2
