165887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- [3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1-IL-oxi)-propil]- piperazin származékok előállítására

5 165887 6 3. példa 4-(2-metüfenrl>l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-prop-l -il]-piperazin 35,3 g (0,2 mól) l-(2-metilfenil)-piperazin 100 ml tetrahidrofurános oldatához 40,4 g (0,4 mól) trietilamint és 31,5 g (0,2 mól) l-klór-3--bróm-propánt adunk, és 14 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. Az elegyhez lehűtés után 10 ml étert adunk, a kivált kristályokat leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers olajos termék 46,2 g 4-(2-metüfenil)-l-(3-klórpropil)-piperazin, melynek hidrokloridja 185 és 210 C° között bomlik. 8,15 g (55 mmól) 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol, 7,60 g (55 mmól) por alakú, száraz káliumkarbonát és 100 ml abszolút metiletilketon elegyét 2 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, majd lehűtjük, 0,2 g káliumjodidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyhez 12,64 g (50 mmól) 4-(2-metilfenil)-l-(3-klórpropü)-piperazin 50 ml abszolút metiletilketonos oldatát csepegtetjük és. további 16 órán keresztül melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletén. Ezután a csapadékot leszívatjuk, és acetonnal mossuk. Az egyesített szerves szűrletet vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot többször híg nátriumhidroxidoldattal extraháíjuk, majd desztillált vízzel mossuk. Szárítás és vákuumban történő bepárlás után olajos terméket kapunk, amelyet éterben oldunk, és száraz sósavgázzal kezelünk. A kicsapódó 4-(2-metufenü)-l-[3<5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-prop-l-il]-piperazin-hidrokloridot leszívatjuk, kevés éterrel mossuk, végül etanolból, kevés tömény sósav hozzáadása után átkristályosítjuk. Termelés az elméleti 72%-a. Op.: 243-244 C°. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-propil]-4-fenil-piperazint 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftolból és l-(34dór-propü)-4-fenil-piperazinból, termelés az elméleti 72%-a. A dihidroklorid olvadáspontja 210—211 C° (bomlás közben), 1 -[ 3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-propil]-4-(2-metoxifenil)-piperazint 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftolból és l-(3--klór-propil)-4-(2-metoxifenil)-piperazinból. Termelés az elméleti 48%-a. A dihidroklorid 202-203 C°-on bomlás közben olvad. 4. példa 1 -[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-2--hidroxi-prop-l-il]4-(2-metoxifenil)-piperazin ll,24g (55 mmól) l<5,6,7,8-tetrahidronaft-l-U-oxi)-2,3-epoxipropán és 9,62 g (50 mmól) l-(2-metoxifenil)-piperazin elegyét 5 órán keresztül 120C° hőmérsékletű olaj fürdőben melegítjük. A lombik tartalmát forrón 350 ni izopropanolban oldjuk, majd lehűtjük és a kivált kristályokat leszívatjuk. Izopropanolból történő ismételt áts kristályosítás után 12,8 g (64%) tiszta l-[3-(5,6, 7,8-te trahidronaft-1-il-oxi)-2-hidroxi-prop-1-il]-4-(2--metoxifenil)-piperazint kapunk. Op.: 123-124 C°. A dihidroklorid 212—213C°-on olvad bomlás közben. 10 A kiindulási anyagként felhasználható epoxidot a következőképpen állítjuk elő: 37,1 g (0,25 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol és 46,2 g (0,5 mól) epiklórhidrin 72 C°-ra melegített keverékéhez 10 g (0,25 mól) nátriumhidroxid 15 34 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, miközben alkalmi hűtéssel a hőmérsékletet 72 és 75 C° között tartjuk. A reakcióelegyet ezután további 2,5 órán keresztül 75 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá, és kloro-20 formmal többször extraháíjuk. A kloroformos fázist desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban a kloroformot eltávolítjuk. Végül az olajos maradékot desztilláljuk és 124-128 C° között, 0,3 torr nyomáson 25 átdesztilláló frakcióként 40,4 g (79%) 1 {5,6,7,8--tetrahidronaft-1 -il-oxi)-2,3-epoxipropánt kapunk. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 30 l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-1 -il]-4-fenil-piperazint l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxí)-2,3--epoxipropánból és 1-fenil-piperazinból. Termelés az elméleti 68%-a. A dihidroklorid 35 213-214 C°-on olvad (bomlás közben), l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-1 -il]-4-(2-metil-fenil)-piperazint 1-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2,3-epoxipropánból és l{2-metil-femT> 40 -piperazinból. Termelés az elméleti 73%-a. A dihidroklorid olvadáspontja 202-204 C°, l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-l-il]-4-(2-klórfenil)-45 -piperazint l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2,3-epoxipropánból és l-(2-klórfenil)-piperazinból. Termelés az elméleti 87%-a. Op.: 90-91 C° (izopropanolból történő átkristályosítás után) és a 50 dihidroklorid olvadáspontja: 132-133 C°, l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-ü-oxi)-2--hidroxi-prop-1 -il]-4-(3-metoxifenil)-piperazint l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2,3-epoxipropánból és l{3-metoxifenil)-55 -piperazinból. Termelés az elméleti 76%-a. A dihidroklorid olvadáspontja 208 C° (bomlás közben), l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-1 -il]-4{4-metoxifenil)-60 -piperazint l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2,3-epoxipropánból és l-(4-metoxifenil)-piperazinból. Termelés az elméleti 72%-a. Op.: 83-84 C° (izopropanolból). A dihidroklorid olvadáspontja 65 230-231 C° (bomlás közben). 3