165885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrofuril-amidin-származékok előállítására

3 165885 4 A (II) általános képletű vegyületek Y reaktív csoportja rövidszénláncú alkoxicsoport, amely poláros oldószerekben, adott esetben emelt hőmérsékleten a megfelelően szubsztituált (III) általános képletű aminokkal közvetlenül reagál. . A (II) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő: a 3-[2<5-nitro-2-furil)-vinil]-6-amino-sz-triazolo[4,3-b] piridazint egy megfelelő ortoészterrel reagáltatjuk, vagy az N-formil-vegyületen keresztül, trialkoxónium-fluoro- 10 borátokkal történő reakcióval állítjuk elő. Az (F) képletű vegyületek gyógyászatilag elviselhető sóit is előállíthatjuk például úgy, hogy a szabad aminocsoportokat nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal semlegesítjük. Ilyen savak 15 lehetnek például a sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, ecetsav, tejsav, citromsav, almasav, szalicilsav, maionsav, maleinsav, borostyánkősav vagy alkilszulfonsavak. A találmány szerinti vegyületek antimikrobiális 2

rj hatásúak és baktericid hatást mutatnak a felületi fertőzések kórokozóival szemben, mind Gram-negatív, mind pedig Gram-pozitív baktériumok esetében. A vegyületek alkalmazhatók a vizeletkiválasztó traktus akut és krónikus fertőzéseinek rutin 25 kezelésében is, beleértve a Proteus sp. által okozott megbetegedéseket. Alkalmasak továbbá a találmány szerinti vegyületek tulajdonságaik miatt különböző kórokozók által okozott felületi fertőzések vagy sebek megelőzésére vagy kezelésére, súlyos égések, 30 bőrfelületen levő fekélyek, bőrgennyedés, csontvelőgyulladás kezelésére, továbbá égéseknél vagy sebeknél végzett bőrátültetéseknél az akceptor és a donor fertőzéseinek megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek vizes oldat vagy 35 szuszpenzió, például 0,01 -0,05%-os vizes szuszpenzió vagy oldat formájában alkalmazhatók, vagy vízmentes, higroszkópos folyékony oldószerrel, például polietilénglikollal készített oldat formájában, például 0,1-0,5%-os polietilénglikolban készí- 40 tett oldatként, vízoldható, kenőcsszerű vivőanyagba keverve (koncentráció: 0,1-0,5%), vagy por vivőanyaggal, például vízoldható polietilénglikollal együtt, 0,1-0,5%-os koncentrációban, vagy más, bevitelre alkalmas formában. Előnyös alkalmazási 45 forma a tabletta, 50—200 mg hatóanyag-tartalommal. A kondíciótól, tünetektől és laboratóriumi vizsgálati eredményektől függően naponta 100-400 mg adagolható. A találmány szerinti vegyületek másik előnyös alkalmazási formája orális 50 adagolásra a vízzel elegyíthető ízesített géllel készített szuszpenzió. Ilyen gél 1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat. Az (F) általános képletű anyagok tehát folyékony vagy szilárd formában, orálisan és 55 parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely az injekcióoldatoknál szokásos stabilizátorokat, oldásközvetítőket és/vagy puffereket tartalmazza. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- vagy borát-pufferok, etanol, 60 dimetilszulfoxidj komplexképzők (így etiléndiamintetraecetsav), nagymolekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagydiszper- 65 zitású kovasav, nagymolekulájú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagy molekulájú polimerek (így polietilénglikolok). Az orális alkalmazásra megfelelő készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Külső felhasználás esetében a találmány szerinti (I') általános képletű anyagok púderek és kenőcsök alakjában is használhatók, ehhez a hatóanyagokat például poralakú, fiziológiásán elviselhető hígítóanyagokkal, illetve a szokásos kenőcsalapanyagokkal keverjük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák közelebbről megvilágítják. 1. példa 3-[2-(5-nitro-2-furil)-vinil]-6-(4-metü-piperazino-metilidén-amino)-sz-triazolo[4,3-b]piridazin 3 g 3-[2-(5-nitro-2-furil)-vinil]-6-etoximetilidén-amino-sz-triazolo[4,3-b ]piridazint 60 ml dioxánban forrón feloldunk, az oldatot aktívszénnel szűrjük és az 50 C° hőmérsékletű szürletbe 1,85 g N-metil-piperazint csepegtetünk. A reakciókeveréket még 15 percig keverjük, majd lehűtjük, a kivált terméket kiszűrjük, dioxánnal mossuk és szárítjuk. Az így kapott 3 g nyerstermék dimetilformamidból átkristályosítva 2,2 g sárga kristályt ad. O. p.: 251-254 C° (bomlással). Hasonló módon állíthatunk elő egyenként 1,65 g 3 - [ 2-( 5 -nitro-2-furil)-vinil]-6-etoximetilidénamino-sz-triazolo[4,3-b]piridazinból a következő amidinek: 3-[2-(5-nitro-2-furil)-vinil-6-(p-hidroxifenil-amino-metilidén-amino)-sz-triazolo[4 ,3-b] piridazin p-aminofenolból vörösbarna kristályok alakjában. Op.: 270-273 C° (bomlással) (dimetilformamid-dioxán-keverékből, éter hozzáadásával). A hozam 3-[2-(5-mtro-2-furü)-vinü]-6-[N-metil-N-(/3-hidroxi-etil)-amino-metilidén-amino]-sz-triazolo[4,3-b]piridazin N-metil-etanolaminból sárga kristályok alakjában. O. p.: 200-203 C° (bomlással) (dimetilformamid-dioxán-keverékéből, éter hozzáadásával). A hozam 1,25 g. 3-[2-(5-mtro-2-furil)-vinil]-6-(4-hidroxi-piperidino-metilidén-amino)-sz-triazolo [4,3-b]piridazin 4-hidroxi-piperadinből sárga kristályok alakjában. Op.: 134-138 C° (bomlással) (dioxánból). A hozam 1.2g. 3-[2-(5-m^o-2-furil)-viiül]-6-[N^-di-(ß-hidroxietil)-amino-metüidén-amino]-sz-triazolo[4,3-b]piridazin 2