165868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetilpenám- 3-karbonsav-észterek előállítására
165868 13 14 1780-1760 cm-1 hullámhossznál, ami 0-laktámgyűrű és észterkarbonilok jelenlétére utal. A Staphylococcus aureus Oxford növekedését 0,13 jug/ml koncentrációban meggátolja. 13. példa 6- (D-a-Azidofenilacetamido)-penicillánsav-1 '-etoxikarboniloxietilészter 4,0 g (0,01 mól) 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-nátriumsót 10 ml vízmentes dimetilformamidban diszpergálunk, és 50°-on keverés közben 1,5 g (0,01 mól) a-klórdietilkarbonát 6 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatával reagáltatjuk. 20 órán át 50°-on végzett keverés után a reakciókeveréket lehűtjük, jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázist vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva sárgásbarna üveges anyag alakjában 2,6 g 6 -(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-a-etoxikarboniloxietilésztert kapunk. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 2100 cm-1 és 1750 cm-1 hullámhossznál, ami izodocsoport, illetve /Maktámgyűrű és észtercsoport jelenlétére utal. 14. példa 6-(D-a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-r-etoxi-karboniloxietilészter 2,5 g 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-a etoxikarboniloxietilésztert 40 ml etilacetátban oldunk, 40 ml 2 n sósav hozzáadásával 2,2 pH-ra megsavanyított 0,4 mól nátriumdihidrogénfoszfátot és 4 g 10% palládiumtartalmú palládiumszén katalizátort adunk hozzá, és a reakciókeveréket fél órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd etilacetáttal és pufferoldattal mossuk. A szüredéket elválasztjuk, és a szerves fázist 2,1 pH-nál vízzel extraháljuk. Az egyesített savas vizes fázist éterrel mossuk, etilacetátot adunk hozzá, és keverés közben 2 n nátriumhidroxid oldattal közömbösítjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes oldatot etilacetáttal újra extraháljuk. A két etilacetátos kivonatot egyesítjük, nátrium-klorid oldattal és vízzel mossuk, majd 2 n sósav hozzáadásával 2,5 pH-ra beállított vízzel extraháljuk. Az etilacetátos fázis extrahálását megismételjük. Az egyesített savas vizes kivonatot éterrel mossuk, és vákuumban 25°-on bepároljuk. A félig szilárd maradékot izopropanolban oldjuk, majd ismét bepároljuk. Ezt a folyamatot megismételjük. A maradékot éterrel keverjük, szűrjük, majd éterrel mossuk, és így sárgásfehér por alakjában 0,8 g 86,4%-os (hidroxilaminos próbával meghatározva) '6-(D-a-aminofenilacetamido)-genicillánsav-a-etoxikarboniloxi-etilészter-hidrokloridot kapunk. A termék a Staphylococcus aureus Oxford növekedését 0,13 //g/ml, az E. coli növekedését 125 jug/ml (oldási próba agáron) koncentrációban meggátolja. Infravörös spektrumában erős abszorpciós sáv jelentkezik 1750 cm-1 hullámhossznál, ami a /Maktámgyűrű és észtercsoportjelenlétére utal. 3,3 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav-r-etoxikarboniloxietilészter-hidrokloridot 50 ml vízmentes dimetilformamidban 2 g (0,01 mól) trietilamin jelenlétében 2 g (0,01 mól) a-azidofenilacetilkloriddal reagáltatva 3,2 g azidoésztert is előállíthatunk. A reakciókeveréket vízzel hígítva az észtert etilacetátos extrakcióval választjuk el. 5 15. példa 6-(D-a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-1 'etoxikarboniloxietilészter Az 1. példa szerint 397 g (1 mól) 6-(D-a-azidofe-10 nilacetamido)-penicillánsav-nátriumsóból, 458 g (3 mól) a-klórdietilkarbonátból és 504 g (6 mól) nátrium-hidrogén-karbonátból 98 g 6-(D-a-azidofenil-acetamido)-penicillansav-l'-etoxikarboniloxietilesztert készítünk. A termék erős infravörös abszorpciót 15 mutat 2090 cm-1 és 1780-1750 cm-1 hullámhossznál, az azidocsoport, illetve 0-laktámgyűrű és észterkarbonilok jelenlétének megfelelően. A terméket 700 ml etilacetátban oldjuk, és szobahőmérsékleten 18 g 5% palládium tartalmú palládium-20 szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és etilacetáttal mossuk. Az egyesített szüredéket híg sósav hozzáadásával 2,5 pH-ra beállított vízzel mossuk. A vizes fázis liofilizálásával 94 g 171-176° olvadáspontú (bomlik) 6-(D-25 a .aminofenilacetamido)-penicillánsav-r-etoxikarboniloxietilészter-hidrokloridot kapunk, [a]2 £ +161,5 (c = 1, CHClj); +171,8 (c = 1,50% izopropanol). összetétel: C21 H 28 N 3 0 7 SC1 összegképletre vonatkoztatva 30 számított: C =50,24; H =5,68; N=8,37; 0 = 22,31; S =6,39; Cl = 7,06%; talált: C =50,06; H =5,82; N = 8,35; 0=22,26; S = 6,56; Cl = 7,19%. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 35 1780—1750 cm-1 hullámhossznál a ß-laktamgyuru és az észterkarbonilok következtében. A Staphylococcus aureus Oxford növekedését 0,13 Mg/ml koncentrációban meggátolja. 40 16. példa 6(D-a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-r-etoxikarbonil-oxietilészter a) 2,6 g (0,0125 mól) a-aminofenilacetilklorid-hidroklorid 50 ml vízmentes kloroformban készített 45 szuszpenziójához keverés közben, száraz nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,1 g (0,0125 mól) nátriumhidrogén-karbonátot és 3,3 g (0,01 mól) 5-aminopenicillánsav-1 '-etoxikarboniloxietilészter-hidro kloridot. 90 perc keverés után a reakciókeveréket szűrjük, és a 50 szüredékhez 15 ml izopropanolt adunk. Az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten ledesztillálva olajos maradékot kapunk, ebből petroléterrel való hígításkor 1,5 g 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-r-etoxikarboniloxietilészter-hidroklorid válik ki. A termé-55 ket aceton-petroléter elegyből való kicsapatással tisztítjuk. A terméket infravörös spektrumának a 15. példa termékének infravörös spektrumával való összehasonlításával azonosítjuk. 60 b) 2,5 g (0,092 mól) N-(l-metoxikarbonil-propen-2-ii)-a-aminofenilecetsav-nátriumsót és 0,05 ml N-metilmorfolint 40 ml vízmentes etilacetátban keverés közben —15°-on 1,4 g (0,01 mól) klórhangyasav-izobutilészterrel reagáltatunk. Hat perc múlva további 65 keverés közben és a hőmérsékletet -15°-on tartva
