165868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetilpenám- 3-karbonsav-észterek előállítására

165868 15 16 0.01 mól (vaminopenicillánsav-1 --etoxikarboniloxietilés/ter 20 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A hozzáadás befejezése után 10 perccel a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést 45 percig folytatjuk. A reakciókeveréket vízzel, 0,5 mólos nátriumhidrogénkarbonáttal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékhoz 20 ml tetrahidrofuránt és 20 ml vizet adunk. A keveréket 2n sósav hozzáadásával 2,5 pH-ra megsavanyítjuk. 30 perc múlva a tetrahidrofurán zömét vákuumban ledesztilláljuk, a savas vizes fázist etilacetáttal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, mire amorf szilárd anyagként 0,35 g 6 - (D -a - a m i nofenil-acetamido)-penicillánsav-1 '-etoxikarboniloxietilészter-hidrokloridot kapunk. Ezt az előző termékhez hasonlóan infravörös spektruma alapján azonosítjuk. A felhasznált ó-aminopenicillánsav-l'-etoxikarboniloxietilészter oldatot hidrokloridja vizes oldatának közömbösítésével és etilacetáttal való extrakciójával kapjuk. 17. példa 6-(D-Q-aminofenilacetamido)-penicilhnsav-etoxi-karboniloximetilészter 12,1 g (0,03 mól) 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillinsav -nátriumsónak 30 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenzióját jégfürdőben 4,2 g (0,03 mól) klórmetiletilkarbonát 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatával reagáltatjuk. 45 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést, éjszakán át folytatjuk. A sötét reakciókeveréket kétszeres térfogatú telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, a szilárd fázist szűréssel eltávolítjuk, és vízzel, majd éterrel mossuk. Az éteres kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk, mire barnás olajként 4,7 g 6-(D-Q-aminofenilacetamido)-penicillánsav etoxikarboniloximetilésztert kapunk. A termék az azidocsoportnak, illetve a |3-laktámnak és észterkarbonilcsoportoknak tulajdonítható erős infravörös abszorpciós sávokat mutat 2120 cm-1

és 1780-1750 cm-1 hullámhossznál. 2,6 g azidoésztert 50 ml 60%-os etanolban oldunk, és 30 percen át 4 atmoszféra nyomáson előhidrogénezett Raney-rfikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és etanollal mossuk. A szüredéket vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízzel mossuk, majd híg sósav hozzáadásával 2,5 pH-ra megsavanyított vízzel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és liofilizáljuk, mire 0,7 g kristályos 6-(D-a-aminofenilacetamido) - penicillánsav-1 '-etoxikarboniloximetilészter-hidrokloridot kapunk. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 1760 cm-1

hullámhossznál, és a Staphylococcus aureus Oxford növekedését 0,05 Aíg/ml koncentrációban meggátolja. 18. példa 6-(D-a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-propo1 xikarboniloximetilészter A 17. példa szerint 12,1 g (0,03 mól) 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-nátriumsóból és 4,6 g (0,03 mól) klórmetil-n-propilkarbonátból kiindulva 5,2 g 6-(D-Q-azidofenilacetamido) penicillánsav-propoxikarboniloximetilésztert kapunk. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 2120 cm-1

és 1780-1740 cm-1

hullámhossznál, ami azidocsoport, illetve 0-laktám és észterkarbonil-csoportok jelenlétére 5 mutat. 2,9 g azidoésztert Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, mire hidroklorid formájában elkülönített 1,0 g 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-propoxikarboniloximetilésztert kapunk. Ez 10i (3-laktámra és észterre jellemző erős infravörös abszorpciós sávokat mutat 1775 cm ' hullámhossznál, és a Staphylococcus aureus Oxford növekedését 0,05 £ig/ml koncentrációban meggátolja. 15i 19. példa 6-(I>a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-izopropoxikarboniloximetilészter A 17. példában leírt módon 9,9 g (0,025 mól) 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-nátriumsó-20J ból és 3,8 g (0,025 mól) klórmetilizopropilkarbonátból kiindulva 7,2 g ó-(D-a-azidofenilacetamido)penicillánsav-izopropoxikarboniloximetilésztert kapunk. Infravörös sjpektruma erős abszorpciós sávokat mutat 2110 cm ' (azidocsoport) és 1780-1740 25 cm-' (JHaktám és észterkarbonilcsoportok) hullámhossznál. 4,4 g azidoésztert Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, mire 1,3 g hidroklorid formájában elkülönített 6-(D-a-aminofenüacetamido)-penicil-30 lánsav-izopropoxikarbonil-oximetilésztert kapunk. Ez 1 760 cm-' hullámhossznál a /Maktámra és észterkarbonilcsoportokra jellemző erős infravörös abszorpciót mutat, és a Staphylococcus aureus Oxford szaporodását 0,05 /ig/ml koncentrációban meggátolja. 35 20. példa 6-(D-a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-butoxi-karboniloximetilészter A 17. példa szerint 9,9 g (0,025 mól) 6-(D-a-azido-40 fenilacetamido)-penicülánsav-nátriumsóból és 4,2 g (0,025 mól) klórmetil-n-butilkarbonátból kiindulva 6,0 g 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav butoxikarboniloximetilésztert kapunk. A vegyület erős infravörös abszorpciót mutat 2120 cm-1

(azidocso-45 port) és 1780-1750 cm1

(JHaktám és észterkarbonilcsoportok) hullámhosszánál. 2,9 g azidoésztert Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, mire 1,0 g hidrokloridja alakjában elválasztott 6-(D-a-aminofenilacetamido)-peni-50 cillánsav-butoxikarboniloximetilésztert kapunk. Ez erős infravörös abszorpciót mutat 1780—1770 cm-1 hullámhossznál (j3-laktám és észterkarbonilcsoportok), és a Staphylococcus aureus Oxford növekedését 0,05 jug/ml koncentrációban meggátolja. 55 21. példa 6-(D-a-Azidofenilacetamido)-penicillánsav-etoxi-karbonil-aminometilészter 7,2 g (0,018 mól) 98%-os 6-(D-a-azidofenilacetami-60 do)-penicillánsav-nátriumsót 18 ml vízmentes dimetilformamidban diszpergálunk, ehhez jéghűtés és keverés közben hozzáadjuk 2,1 g (0,018 mól) N-klórmetiletiluretán 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát. 40 perc után a hűtést megszüntetjük, és a 65 keverést éjszakán át folytatjuk. A reakciókeveréket 8