165868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetilpenám- 3-karbonsav-észterek előállítására
11 165868 12 doj-penicillansav-l'acetoxietileszter közbülső terméket ugyancsak előállítottuk 6-aminopenicillánsav-l'acetoxietilészternek 2-(o-nitrofenils/.ulfenil)-aminofp nilecetsavetoxi-hangyasav vegyes anhidriddel való acilezésével vagy 6-[D-a(o-nitrofenilszulfenil)-aminofe- i nilacet-amido]-penicillánsavnak a-klóretilacetáttal való reagáltatásával. Észter Tartalom S. aureus % Oxford Metoxikarboniloximetilészter 69 0,16 etilkarbamátmetilészter 48 0,16 A 7. és 8. példa szerint előállított észterek emberi ZU szérummal 37°-on inkubálva 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav képződésével hidrolizálódnak. 9 példa 25 6- (D-a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-l'-propioniloxietilészter 6.0 g (0,015 mól) 6-(D-a-azidofenilacetamido)penicillánsav-nátriumsót, 5,7 g (0,042 mól) o-klóretilpropionátot és 7,1 g (0,084 mól) nátrium-hidrogén- 30 karbonátot 100 ml 70%-os dioxánban szobahőmérsékleten 65 órán át keverünk. A reakciókeverékből a szilárd anyagot kiszűrjük, és dioxánnal mossuk. Az egyesített szűredéket vákuumban bepároljuk, majd 50 ml benzol és 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát 35 oldat elegyét adjuk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, mire sárga olajként 1,3 g 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-l'-propioniloxietilészter marad vissza. A termék jellemző erős 40 infravörös abszorpciót mutat 2110 és 1780—1750 cm * hullámhosszaknál, ami azidocsoport, illetve ßlaktam és észtercsoportok jelenlétére utal. Az azidoésztert 50 ml etilacetátban 30 percen át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson elő- 45 hidrogénezett 5% palládium tartalmú palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, majd etilacetáttal és vízzel mossuk. Az egyesített szűredék pH-ját híg sósav hozzáadásával beállítjuk 2,2-re. A vizes fázsist elválasztjuk, majd a 50 szerves fázist 2,2 pH-nál ismét vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatot liofilizáljuk, mire amorf szilárd anyagként 0,6 g 6-(d-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-1 '-propioniloxietilészter-hidrokloridot kapunk. 55 A termék infravörös spektrumában 1760 cm-1 hullámhossznál erős j3-laktámgyűrű és észterkarbonil abszorpció észlelhető. A termék a Staphylococcus aureus Oxford növekedését 0,63 jig/ml koncentrációban meggátolja. 60 10. példa 6- (D-a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-l'-izobutiroxietilészter és 1 '-valeriloxietilészter A 9. példát megismételve, de a-klóretilpropionát 65 8. példa A 7a példa eljárása szerint a megfelelő azidovegyületekből a 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav hidroklorid következő észterei állíthatók elő. (A koncentrációt hidroxamát módszerrel, a baktérium ellenes hatást pedig fermentleben higításos módszerrel határoztuk meg). Legkisebb gátló koncentráció <M/ml) E. coli P. mira- Hozam bilis 25,0 6,25 73% 12,5 6,25 31% helyett a-klóretilizobutirátot, illetve a-klóretilvalerátot véve 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-l'izobutiroxietilésztert, illetve 1 '-valeriloxietilésztert kapunk. Hozam 25%, illetve 16%. E vegyületek infravörös spektruma erős abszorpciós sávokat tartalmaz 2100 cm-1 és 1780-1730 cm-1 hullámhosszaknál az azidocsoportnak, illetve (3-laktámnak és észtercsoportoknak megfelelően. Hidrogénezéssel 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-l'-izobutiroxietilészter-, illetve 1'-valeriloxietilésztert kapunk, ezek hidrokloridokként nyerhetők ki. Az aminoészterek infravörös spektrumában |3-laktámgyűrűnek és észtercsoportnak megfelelő erős abszorpció jelentkezik 1760 cm-1 hullámhossznál. 11. példa 6-(D-a-Azidofenilacetamido)-penicillánsav-metoxi-karboniloximetilészter A 6. példában használt a-klóretilacetát helyett 3,7 g (0,03 mól) monoklórdimetilkarbonátot véve, de egyébként azonos műveleti körülmények között 76,5%-os (hidroxilaminnal meghatározva) 6,6 g 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-metoxikarboniloximetilésztert kapunk. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 2100 cm-1 (azidocsoport) és 1765 cm-1 (JMaktámgyűrű) hullámhossznál. 12. példa 6-(D-ot-Azidofenilacetamido)-penicillánsav-metoxi-karboniloximetilészter A 8. és 11. példák szerint 24,2 g (0,06 mól) 6 - ( D -a -azidofenil acetamido)-penicillánsav-nátriumsóból és 6,2 g (0,06 mól)- klórmetil-metilkarbonátból kiindulva 6-(D-a-aminofenilacetamido) penicillánsavmetoxikarboniloximetilészterhez jutunk. A vegyületet 5,6 g hidroklorid formájában nyerjük ki, 145-150°-on olvad (bomlik), [a]TM +182,5 (C = 1, CHC13 );+191,2 (C = 1, 50% izopropanol). összetétel: C ,9 H 24 N 3 0 7 SCI összegképletre vonatkoztatva számított: C = 48,15; H = 5,10; N = 8,87; 0 = 23,63; S = 6,77; Cl = 7,48%; talált: C = 48,04; H = 5,27; N = 8,94; O = 23,67; S = 6,57; Cl = 7, 36%. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 6
