165868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetilpenám- 3-karbonsav-észterek előállítására
165868 9 10 A terméket 70%-os etanolban oldjuk, és 30 percen át előhidrogénezett Raney-nikkel katalizátoron hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és etanollal mossuk. A szűredéket vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízzel mossuk, majd 2,5 pH-jú híg sósavval extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és liofilizáljuk, mire enyhén sárga kristályok formájában 0,7 g 6-(2-amino-5-metilhexanoilamido)-penicillánsav-l'-acetoxietilészter-hidrokloridot kapunk. A termék erős /Maktárn abszorpciót mutat 1770-1740 cm-1 hullámhossz tartományban és 0,63 //g/ml koncentrációban gátolja Staphylococcus aureus Oxford növekedését. 6. példa 6- (D- a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-r-acetoxietilészter 12,4 g (0,03 mól) 96%-os 6<D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-nátriumsót 30 ml vízmentes dimetilformamidban diszpergálunk, és keverés és jeges hűtés közben hozzáadjuk 3,7 g (0,03 mól— a-klóretilacetátnak 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. 30 perc után a keverést hűtés nélkül éjszakán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, mire fehér emulziót kapunk. Az emulziót 400 ml vízzel hígítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres fázist vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az .étert vákuumban ledesztillálva 58%-os tisztaságú (hidroxilamin-próbával meghatározva) 3,1 g 6-(D-a-azidofenilacetamido)-penicillánsav-a acetoxietilésztert kapunk. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 2100 cm-1 és 1760 cm -' hullámhosszaknál, ami azidocsoport és /3-laktámgyűrű jelenlétére mutat. 7. példa 6-(D-a-Aminofenilacetamido)-penicillánsav-r-acet-oxietilészter a) 2,8 g 58%-os 6-(D-ct-azidofenilacetamido)-penicillánsav-a-acetoxietilészternek 40 ml etilacetáttal készült oldatához hozzáadunk 40 ml 0,2 mólos nátrium-hidrogén-foszfát oldatot, 2 n sósavval 2,2 pH-ra megsavanyítjuk, majd szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át aktívszénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és etilacetáttal és pufferral mossuk. Az egyesített szűredékből elválasztjuk a szerves fázist, és vízzel 2,1 pH-nál extraháljuk. Az egyesített savas-vizes fázist éterrel mossuk, etilacetátot rétegezünk rá, és keverés közben 2 n nátriumhidroxid l oldat hozzáadásával közömbösítjük. A vizes fázist elválasztjuk és egyszer etilacetáttal extraháljuk. A közömbösített vizes oldat egyesített etilacetátos kivonatait nátriumklorid oldattal és vízzel mossuk, majd 2 n sósav hozzáadásával 2,5 pH-nál vízzel kétszer extraháljuk. Az egyesített savas vizes kivonatot éterrel mossuk, és vákuumban 25°-on bepárolva olajos maradékot kapunk. Ezt többször izopropanolban oldva és az oldószert vákuumban ledesztillálva kissé színes por alakjában 1,1 g 100%-os tisztaságú (hidroxilamin próbával meghatározva) 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-1 '-acetoxietilészter-hidrokloridot kapunk. A termék a Staphylococcus aureus Oxford növekedését 0,32 /xg/ml, az Escherichia coli és Proteus mirabilis növekedését 50 //g/ml koncentrációban meggátolja. 5 b) 6-(D-a-Azidofenilacetamido)-penicillánsav-racetoxi-etilésztert [erős infravörös abszorpció 2100 cm-1 (azidocsoport) és 1780-1760 cm-1 (/3-laktám, észter) hullámhossznál] készítünk az 1. példa szerint 397 g (1 mól) 6-(D-a-azidofenilacetamido) penicillán-10 sav-nátriumsóból, 368 g(3 mól) a-klóretilacetátból és 504 g (6 mól) nátrium-hidrogén-karbonátból. Az azidoésztert 800 ml etilacetátban szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 25 g 5%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 15 kiszűrjük, és etilacetáttal mossuk. Az egyesített szűredéket híg sósavval 2,5 r)H-n mossuk. A vizes fázist liofilizáljuk, mire 110 g 160-164° olvadáspontú (bomlik) 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsavl'-acetoxietilészter-hidrokloridot kapunk, [a]20 +184° 20 (e = 1, CHC13 ); + 179,9 (c =1,50% izopropanol). összetétel: C20 H 25 N 3 0 6 SCI összegképletre vonatkoztatva számított: C = 50,90; H = 5,55; N = 8,90; 25 0 = 20,34; S = 6,79; Cl = 7,51%; talált: C = 50,78; H = 5,49; N = 8,76; 0 = 20,22; S = 6,58; Cl = 7,39%. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 1780—1755 cmn hullámhossznál, ami (3-laktámgyűrű 30 és észter-karbonilcsoportok jelenlétére utal. A termék a Staphylococcus aureus Oxford növekedését 0,25 //g/ml koncentrációban meggátolja. c) 4,9 g (0,01 mól) diciklohexilammónium-a(o-nitrofenilszulfenil)-aminofenilacetátot és 3,4 g 35 (0,01 mól) ó-aminopenicillánsav-l'-acetoxietilészterhidrokloridot 60 ml kloroformban szuszpendálunk, és a szuszpenziót éjszakán át keverjük. 2,2 g(0,01 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és a keverést 6 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket szűrjük, 40 vízzel, híg kénsawal, n kálium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz sárga maradékhoz etilacetátot adunk, szűrjük, és ismét bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítva 1,5 g 45 122-125° olvadáspontú 6-[D-a-(o-nitrofenilszulfenil)-aminofenilacetamido]-l '-acetoxietilésztert kapunk. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 1780-1750 cm-x hullámhossznál, ami /3-laktámgyűrű és észter-karbonilok jelenlétére utal. 50 1,2 g (0,002 mól) o-nitrofenilszulfenilaminoésztert 17 ml 75%-os dioxánban oldunk, és a pH-t 2 n sósav hozzáadásával 3-ra állítjuk be. Ezután 1,2 g (0,008 mól) nátriumjodidot adunk hozzá, és keverés közben sav hozzáadásával a pH-t 3 értéken tartjuk. 20 perc után 55 a képződött jódon 2 n nátrium-tio-szulfáttal redukáljuk, a reakciókeveréket közömbösítjük, majd víz hozzáadása után etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízzel mossuk, és keverés közben 2 n sósav hozzáadásával 2 pH-nál vízzel 60 extraháljuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, és liofilizáljuk, mire 0,15 g 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-l '-acetoxietilésztert kapunk. A terméket a 7a példában kapott termékkel infravörös spektruma alapján azonosítottuk. 65 A 6-[D-a-(o-nitrofenilszulfuril)-aminofenilacetami-5
