165868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetilpenám- 3-karbonsav-észterek előállítására
7 165868 8 hez kémiai szerkezet tekintetében közel álló vegyület az 1 003 479 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt 6-(fenilacetamido)-penicillánsav-r-izobutiroxietilészter. A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását 5 a következő példák szemléltetik. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. • 1. példa 6-(Fenilacetamido)-penicillánsav-r-acetoxietilészter 10 316 g (0,85 mól) 6-(fenilacetamido)-penicillánsavkáliumsó 1275 ml 70%-os dioxánnal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 312 g (2,54 mól) a-klór-etil-acetátotcsepetgetünk, miközben a reakciókeverék pH-ját nátriumhidrogénkarbonát adago- 15 lásával 8 értéken tartjuk. Az a-klóretilacetát hozzáadása után még annyi nátrium-hidrogén-karbonátot adunk a keverékhez, hogy az összes hozzáadott mennyiség 413 g (5,1 mól) legyen. A reakciókeveréket 48 órán át keverjük, majd etilacetáttal többször extraháljuk. Az 20 egyesített kivpnatot vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban 30°-on bepároljuk. Az olajos maradékot toluollal ötször digeráljuk, és a toluölt 70°-on vákuumban ledesztilláljuk, mire olajként 144 g 6-(fenilacetamid)-penicillánsav-l'-acet- 25 oxietilésztert kapunk; ez állás közben megszilárdul. A termék egy részét metanol, éter és petroléter elegyébői kristályosítva 128-130° olvadáspontú, analitikailag tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. 30 Összetétel: C20 H 24 N 2 0 6 S összegképletre vonatkoztatva számított: C = 57,13; H = 5,75; N = 6,66; 0 = 22,83; S = 7,63%; Talált: C = 57,28; H = 5,77; N = 6,58; 35 0 = 23,05; S = 7,82%. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 1785-1750 cm-1 hullámhossz tartományban, ami ß-laktamgyuruk és észtercsoportok jelenlétére utal. 40 2. példa 6-Aminopenicillánsav-r-acetoxietilészter-hidroklorid 11,7 g (0,056 mól) foszforpentaklorid és 110 ml 45 vízmentes metilénklorid elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten 11,6 g (0,09 mól) vízmentes kinolint csepegtetünk. 15 perces keverés után a reakciókeveréket -20°-ra hűtjük, majd további keverés közben 20,8 g (0,05 mól) 6-(fenilacetamido)-peni- 50 cillánsav-l'-acetoxietilészternek 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 15 perc múlva a reakciókeveréket —30°-ra hűtjük, és gyorsan 37 ml 1-propanolt adunk hozzá oly módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -15° fölé. A 55 reakciókeveréket további 30 percen át -30°-on keverjük, majd erélyes keverés közben 75 ml jéggel hűtött 20%-os nátrium-klorid oldatot adunk hozzá. -10°-on való további 10 perces keverés után 155 ml petrolétert adunk hozzá, majd további 10 perc múlva újabb 60 175 ml petrolétert, mire kristályos csapadék válik ki. Ezt leszűrjük, 70 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, és megszárítjuk. így 14,2 g 6-aminopenicillánsav-l'-acetoxietilészter-hidrokloridot kapunk. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 1780-1725 cm-1 65 hullámhossz tartományban, ami /3-laktám és az észterekben levő karbonilcsoportok jelenlétére utal. A termékből etanol-éter elegyből való átkristályosítással 160°' olvadáspontú analitikai mintát kapunk. összetétel: Cn Hi 9 ClN 2 O s S összegképletre vonatkoztatva számított: C = 42,53; H = 5,37; N = 8,29%; talált: C = 44,l; H = 5,67; N = 7,56%. 3. példa 6 - (Fenilacetamido) - penicillánsav-1 '-etoxikarboniloxietilészter 1600 ml 70%-os dioxánhoz 242 g (0,65 mól) 6-(fenilacetamido)-penicillánsav-káliumsót, 297 g (1,95 mól) a-klórdietilkarbonátot és 327,5 g (3,90 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és a reakciókeveréket 66 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd fázist szűrőn elválasztjuk, és dioxánnal mossuk. Az egyesített szüredéket vákuumban bepároljuk, majd hozzáadjuk 2 liter benzol és 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat keverékét. A szerves fázist nátriumklorid oldattal mossuk, megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk, mire sűrű olajként 96,1 g 6-(fenilacetamido)-penicillánsav-r-etoxikarboniloxietilésztert kapunk. Ez állás közben megszilárdul. Aceton-petroléter elegyből való átkristályosítással 108-109 olvadáspontú analitikai mintát kapunk, összetétel: C21 H 26 N 2 0 7 S összegképletre vonatkoztatva számított: C = 56,10; H = 5,83; N = 6,23; 0=24,88; S = 7,13%; talált: C = 55,98; H = 5,66; N = 6,29; 0=24,34; S= 7,20%. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 1780-1750 cm-1 hullámhossz tartományban a /3-laktámgyűrű és az észterkarbonilok következtében. 4. példa 6- Aminopenicillánsav-r-etoxikarboniloxietilészter A 6 - a minopenicillánsav-1 -etoxikarboniloximetilészter-hidrokloridot 62,8 g (0,14 mól) benzilpenicillinsav-l'-etoxikarboniloxi-etileszterbol állítjuk elő a 2. példában leírt eljárással. A 28,8 g üvegszerű maradék a cím szerinti vegyület. Ez erős infravörös abszorpciót mutat 1765 cm-1 hullámhossznál, ami |3-laktám és észterkarbonilok jelenlétére mutat. 5. példa 6- (2-Amino-5-metil-hexanoilamido)-penicillánsavl'-acetoxietilészter 2,9 g (0,0071 mól) 6-(2-azido-5-metil-hexanoilamido)-penicillánsav-káliumsót 70%-os dioxánban, 2,6 g (0,021 mól) a-klóretilacetátot és 3,6 g (0,043 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 2 napon át keverünk. Ezután a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, mire olajos maradékként 1,3 g 6-(2-azido-5-metilhexanoilamido)-poenicillánsav-1 '-acetoxietilésztert kapunk. A reakciótermék erős abszorpciót mutat 2120 cm-1 és 1750 cm -1 hullámhosszaknál, ami az azidocsoportra, illetve a /3-laktámra és az észtercsoportokra jellemző. 4
