165868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetilpenám- 3-karbonsav-észterek előállítására

5 165868 6 tekét ismert módon VI általános képletű 6-aminopeniciliánsav-észterekkel reagáltatunk. Ezekben a képletekben R és A a fenti jelentésűek, a -CO-Y1 és X1 -NH- általános képletek pedig olyan csoportokat képviselnek, amelyek egymással -CO-NH— képletű csoport képzésével reagálnak. így például -CO-Y1 egy savhalogenid, például savklorid vagy savbromid, egy anhidrid, egy alkil-karbonsawal, például izobutilkarbonsawal képzett vegyes anhidrid; egy karbonsav, egy szervetlen sav vagy egy szulfonsav gyöke lehet, vagy egy olyan csoport, amelyet a-helyettesített fenilecetsav és karbodiimid vagy N,N'-karbonil-diimidazol vagy egyéb hasonló módon reagáló vegyület reakciójával kapunk. X

1 hidrogénatom vagy trialkilszililcsoport lehet, amelyben az alkilcsoport legfeljebb 5 szénatomos. A reakciót szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében alacsony hőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten végezhetjük. Alkalmas oldószerek a metilénklorid, kloroform, etilacetát, aceton, dimetilformamid, dietilacetamid, éter, tetrahidrofurán, dioxán és hasonló iners oldószerek. A reakciótermékeket a szokásos módon választjuk szét, például ismételt kicsapatással vagy az oldószer elpárologtatásával és utána valamely oldószerből való átkristályosítással. Az V általános képletű vegyületek ismertek, és a peptidkémiában ismert standard módszerekkel állíthatók elő. A VI általános képletű vegyületek újak, és közbülső termékként képződnek az I általános képletű vegyületek szintézisében. Ezek előállíthatók 6-aminopenicillánsav valamely sójának, például alkálifémsójának vagy trietil-ammóniumsójának egy III általános képletű halogénalkilészterrel való reakciójával — ebben a képletben X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot vagy valamely funkcionálisan egyenértékű csoportot, például szulfonil-oxicsoportot jelent. Maga a 6-amino-penicillánsav használható, vagy a 6-aminocsoportja megvédhető az észterezési folyamat közben. Erre a célra csak olyan védőcsoportok használhatók, amelyek a laktámgyűrű vagy az észtercsoport kötésének gyengítése vagy megbontása nélkül könnyen eltávolíthatók, például trifenilmetil- vagy trimetilszilil-csoportok. A reakciót iners szerves oldószerben, például acetonban, dimeulfomrarnidbanavagy metilénkloridban, és szobahőmérséklet alatt, szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten végezzük. Ha az aminocsoporton védőcsoport van, a védőcsoport eltávolítása különféle módszerekkel történhet, például hidrogenolízissel vagy hidrolízissel semleges vagy savas körülmények között, amikor is a laktámgyűrűt és az észtercsoportot nem érinti a támadás. VI általános képletű reakciótermékek (X1 = H) célszerűen savaddíciós sóik formájában választhatók el, például p-toluolszulfonsawal vagy más szervetlen vagy szerves savakkal, például kénsawal, foszforsawal, sósavval, ecetsavval, maleinsawal, borkősavval és más hasonló savakkal reagáltatva. A VI általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy iparilag gyártott penicillineket vagy előnyösen sóikat a leírtakhoz hasonló körülmények között III általános képletű vegyületekkel észterezünk, majd a kapott penicillinészter oldalláncát leválasztjuk VI általános képletű a-aminopenicillánsav észternek vagy ennek valamely sójának előállítására. Előnyösen benzilpenicillint vagy fenoximetil-penicillint használunk. Az amidkötés felnyitása a 698 596 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás módosításával végezhető, amikor is a 6-acilamino-penicillánsav-észtert savmegkötőszer, például kinolin vagy piridin 5 jelenlétében valamely savhalogeniddel reagáltatjuk. Előnyösen savhalogenid a foszforpentaklorid, mert vele a reakció alacsony hőmérsékleten végezhető, és ez a képződött közbülső termék, azaz valószínűleg a megfelelő iminohalogenid stabilátását növeli. A reak-10 ció különféle oldószerekben végezhető, előnyös oldószerek a kloroform és a metilénklorid. A közbülső terméket nem választjuk el, hanem valamely feleslegben levő primer alkohollal reagáltatjuk az iminoéter előállítására. A reakció hőmérséklete 15 és ideje a használt alkoholtól függ. A legtöbb esetben megfelel a -20 és +20 °C közötti hőmérséklet-tartomány. Az iminoétert sem választjuk el, hanem savas alkoholízisnek vagy hidrolízisnek vetjük alá, ily mó-20 don a C-N kötést felhasítjuk, mire a megfelelő VI általános képletű 6-amino-penicillánsav-észter keletkezik, ahol X1 hidrogénatomot jelent, és R

1 jelentése a fenti. Más módszerrel az oldallánc önmagában ismert módon enzimatikus úton lehasítható, például az 25 1 576 027 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon. Az általánosan használt módszerekben a . 6-amino-penicillánsav-észterek a reakciókeverékből közvetlenül vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik formájában kinyerhetők, például hidro-30 klorid vagy tozilát alakjában. A találmány szerinti előnyös vegyületek a következők: 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-r-acetoxietilészter; 35 6 -(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-1 '-etoxikarboniloxietilészter; 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-etoxikarboniloximetilészter; 6 - ( D - a - a m ino-p-hidroxifenilacetamido)-penicillánsav-40 l'-acetoxietilészter; 6-(D-a-amino-p-hidroxifenilacetamido)-penicillánsav-1 '-etoxikarboniloxietilészter; 6(D-a-amino- p-hidroxifenilacetamido)-penicillánsavetoxikarboniloximetilészter; 45 6-(D-a-amino-m-fluorfenilacetamido)-penicillánsav-l'acetoxietilészter; 6 -( D - a-amino-m-fluorfenilacetamido)-penicillánsav-1 'etoxikarboniloxietilészter; 6-(D-a-amino-m-fl uorfenilacetamido)-penicillánsav-50 etoxikarboniloximetilészter; 6-(D-a-amino-p-fluorfenilacetamido)-penicillánsav-r-acetoxi-etilészter; 6 -( D - a - a mino-p-fluorfenilace tamido)-penicillánsav-1 '-etoxikarboniloxietilészter; 55 6-(D-a-amino-p-fluorfenilacetamido)-penicillánsavetoxikarboniloximetilészter; 6-(D-a-amino-3-tienilacetamido)-penicillánsav-l '-acetoxietilészter; 6 -(D-a-amino-3-tienilacetamido)-penicillánsav-1 '-etoxi-60 karboniloxietilészter; 6-(D-a-amino- 3-tienilacetamido)-penicillánsav-etoxikarboniloximetilészter; 6-(D-a-amino-3-furilacetamido)-penicillánsav-l '-etoxikarboniloxietilészter. 65 A találmány szerinti I általános képletű vegyületek-3