165856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alkil- és 16, 16-dialkil-prosztaglandin-származékok előállítására
165856 15 16 megfelelő optikailag aktív vagy racém foszfonátokat kapjuk. E vegyület a dimetil-2-oxo-3-metilheptilfoszfonátnak olyan homológja, amelyben metilcsoport helyett etilcsoport áll. 6. példa 5a-benzoiloxi - 3, 3aj3,4,5,6,6a/3-hexahidro-40-(3-oxo-4-metil-transz-1 -oktenil)-2H-ciklopenta[b ] furan-2-on(„A" képletsorozat (XII) általános képletű vegyület, Rj=hidrogénatoin, R3 =metil-, R4 =benzoil csoport. 7,9 g 5. példa szerint előállított racém dimetil-2-oxo-3-metilheptilfoszfonát 36 ml íetrahidrofuránban készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 1,62 g 55%-os nátriumhidrid-szuszpenzió 180 ml tetrahidrofuránban készített 5 C°-os elegy éhez. Az adagolás után az elegyet 2,5 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük, majd - 10 C°-ra hűtjük. Az elegyhez hozzáadjuk a (XI) általános képletű optikailag aktív aldehid 4. példa szerint előállított benzolos oldatának 108 ml-ét, majd az elegyet 1,5 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután 1,8 ml ecetsavat adunk az elegyhez és a tetrahidrofuránt vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A (XII) általános képletű vegyületet epimerjeinek keverékét kapjuk. Súlya 2,765 g. Rf értéke 0,72 (Szilikagél rétegen kromatografálva 1:1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel). A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a kapott (XII) általános képletű vegyület epimérjei elkülöníthetők. Az eluációs kromatográfia során 25—30% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B oldószert alkalmaztunk. Ha a fenti eljárásban a racém foszfonát kiindulási anyag helyett az 5. példában ismertetett eljárás szerint előállított (+)- és (—)-konfigurációjú optikailag aktív foszfonátokat alkalmazzuk, akkor optikailag aktív (XII) általnos képletű vegyületeket állíthatunk elő. Ha a fenti eljárásban a megadott (XI) általános képletű aldehid helyett a 4. példában ismertetett eljárással készített optikailag aktív aldehideket és az 5. példa szerint előállított optikailag aktív vagy racém foszfonátokat alkalmazzuk, akkor olyan (XII) általános képletű termékeket állíthatunk elő, amelyekben R4 megegyezik az alkalmazott (XI) általános képletű aldehid R4 csoportjával. A fenti eljárásban az optikailag aktív aldehidet racém foszfonáttal reagáltatva a (XII) általános képletű vegyület diasztereomér-párja (16-epimérjei) állíthatók elő. A diasztereomér-párt önmagában ismert módszerekkel — például kromatográfiával — lehet szátválasztani. Az optikailag aktív aldehidet optikailag aktív foszfonáttal reagáltatva megfelelő optikai aktivitású (XII) általános képletű aldehidet kapunk. A racém (XI) általános képletű aldehidek és a racém foszfonátok reakciójában két racemát-pár (XII) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet szokásos módszerekkel, például szilikagélen végzett kromatografálással lehet szétválasztani. A racém aldehideket optikailag aktív foszfonátokkal reagáltatva szilikagél-kromatográfiával szétválasztható diasztereomér-párokat állíthatunk elő. Ha a fenti eljárásban dimetil-2-oxo-3-metil-heptilfoszfonát helyett az 5. példa szerint előállított optikailag aktív vagy racém dimetil-2-oxo-3-etilheptilfoszfonátot és 4. példa szerint előállított optikailag aktív vagy racém (XI) általános képletű aldehideket alkalmazunk, akkor olyan optikailag aktív vagy racém 5 (XII) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R2 hidrogénatomot, R 3 etilcsoportot jelent, R4 pedig megegyezik az aldehid R^ csoportjával. 7. példa 10 5a-benzoiIoxi-3,3aj3,4,5,6,6a/3-hexahidro-4j3-(3S-hidroxi4-metil-transz-l-oktenil)-2H-ciklopenta [b]furan-2-on(,,A" képletsorozat, (XIII) általános képletű vegyület, R2 =hidrogénatom, R 3 =metilcsoport, 15 R4 =benzoilcsoport, a hidroxilcsoport térhelyzete a). 2,75 g 6. példa szerint előállított (XII) általános képletű keton- 16-epiméreket tartalmazó oldatot 14 ml 1,2-dimetoxietánnal elegyítünk, majd az elegyet keverés közben, —10 C °-on hozzáadjuk cinkbórhid-20 rid 48 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban készített oldatához. A reakcióban alkalmazott cinkbórhidridet 4,94 g vízmentes cink-klóridból és 1,12 g nátriumbórhidridből állítottuk elő. A keverést az adagolás után 2 órán keresztül 0 C°-on folytatjuk, majd az elegyhez 25 óvatosan hozzáadunk 7,8 ml vizet és 52 ml etilacetátot. Az elegyet szűrjük, a szűrlet fázisait elkülönítjük. Az etilacetátos oldatot sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradék a (XIII) általános képletű vegyület 30 15a- és 15j3-izomerjeinek keverékét tartalmazza. A keveréket sziligagéloszlopon kromatografálva a (XIII) általános képletű vegyület 15a-módosulata (a kevésbé poláris módosulat) és a 15/?-módosulat (a polárisabb termék) elkülöníthető egymástól. 1,2 g 15a-vegyüle-35 tet és 0,67 g 15ß-vegyületet kapunk. A 15a-vegyület Rfértéke 04, a 15/3-vegyületé 0,36 (Szilikagél rétegen 1:1 arányú etilacetát -Skellysolve B eleggyel kromatografálva). A 7. példában ismertetett eljárással előállított 40 ketonokat - amelyekben R4 benzoilcsoportot jelent vagy jelentése benzoilcsoporttól különbözik — a fent leírt eljárással szintén átalakíthatjuk a megfelelő (XIII) általános képletű 15a- és 15ß-hidroxi-szarmazekokká. A termékekben R4 legtöbb esetben megtartja 45 jelentését. A fenti eljárás segítségével a 7. példában ismertetett optikailag aktív vagy racém (XII) általános képletű 4-etil-ketonok úgyszintén átalakíthatók a megfelelő (XIII) általános képletű 4-etil-származé-50 kokká. 8. példa 3,3a|3,4,5,6,6a/3-hexahidro-5a-hidroxi-4j3-(3S)hidroxi-4-metil-transz-1 -oktenil)-2H-ciklopenta[b ] 55 furan-2-on. („A" képletsorozat, (XIV) általános képletű vegyület, R2 =hidrogénatom R 3 =metiicsoport. 2,2 g 7. példa szerint előállított 16a- és 16j3-metil-15a-hidroxi-epimert tartalmazó (XIII) általános 60 képletű termék 25 ml metanolban készített oldatához hozzáadunk 0,79 g nátrium-karbonátot és az elegyet 1 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük. A fenti idő után 80 ml kloroformot adunk az elegyhez, majd szűrjük és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A 65 párlási maradékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot 8
