165856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alkil- és 16, 16-dialkil-prosztaglandin-származékok előállítására
165856 17 18 sóoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot Skellysolve B oldószerrel digeráljuk és ismét bepároljuk. Az 1,2 g súlyú párlási maradék a (XIV) általános képletű vegyület 15a-módosulatának C-16 epimér-keverékéből áll. Rf értéke 0,10 (Szilika- r gél rétegen 1:1 arányú etilacetát-Skellyselve B eleggyel kromatografálva.) A fent ismertetett eljárást a 7. példa szerint előállított R4=benzoil jelentésű optikailag aktív vagy racém (XIII) általános képletű hidroxil-származékok- . 0 kai megismételve a megfelelő (XIV) általános képletű optikailag aktív vagy racém termékeket állíthatjuk elő. A fenti eljárást a 7. példa szerint előállított -benzoilcsoporttól eltérő R4 csoporttal szubsztituált — . <optikailag aktív vagy racém (XIII) általános képletű vegyületekkel megismételve úgyszintén a megfelelő (XIV) általános képletű optikailag aktív vagy racém vegyületek készíthetők. A fenti eljárásban kiindulási anyagként olyan _Q (XIII) általános képletű származékot alkalmazva, ahol R3 etilcsoport jelentésű, olyan optikailag aktív vagy racém (XIV) általános képletű vegyület készíthető, amelyben R2 hidrogénatomot, R 3 etilcsoportot jelent. 25 9. példa 3,3aj3,4,5,6,6aj3-hexahidro-4|3-[4-metil-3S-tetrahidropiran-2-il-oxi)-transz-1 -oktenil ]-5a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-2HJQ ciklopenta[b]furan-2-on, („B" reakcióvázlat, (XV) képletű vegyület, R2=hidrogénatom, R 3 =metilcsoport.) 1,3 g 8. példa szerint előállított (XIV) általános képletű diol 4,25 ml dihidropiránban készített oldatát 35 0,019 g p-toluolszulfonsav 35 ml diklórmetánban készített oldatával elegyítjük, majd a kapott oldatot 30 percen keresztül 25 C°-on keverjük. Ezután az oldatot kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Párlási mára- 4« dákként 2,7 g (XV) általános képletű végterméket kapunk. Rf értéke 0,81 (Szilikagél rétegen etil-acetáttal kromatografálva). A fenti eljárás segítségével hasonlóképpen alakíthatók át a 8. példában ismertetett egyéb optikailag aktív 45 vagy racém (XIV) általános képletű termékek. így például olyan (XV) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R2 hidrogénatomot és R3 metil-vagy etilcsoportot jelent. 10. példa 3,3a/3,4,5,6,6aj3-hexahidro-4j3-[4-metil-3S(te trahidro piran-2-il-oxi)-transz-1 -oktenil ]-5a(tetrahidropiran-2-il-oxi)-2H-ciklopenta [b]furan-2-ol. („B"képletsorozat, (XVI) általános képletű vegyület, R2 =hidrogénatom, R 3 = metilcsoport, a hidroxilcsoport konfigurációja a vagy |3). 2,6 ml diizobutilalumíniumhidrid 25 ml toluolban készített oldatát cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 2,7 g 9. példa szerint előállított (XV) általános képletű tetrahidropiraniléter 30 ml toluolban készített —70 C°-os oldatához. Az oldatot ezután további 30 percen keresztül —70 C°-on keverjük, majd 12 ml tetrahidrofurán és 6 ml víz elegyét adjuk óvatosan az oldathoz. Az elegyet szűrjük és a szűrletet sóoldattal mossuk. A megszárított oldatot bepárolva párlási maradékként 2,4 g a-hidroxi- és ß-hidroxi-izomert tartalmazó (XVI) általános képletű végterméket kapunk. A vegyület infravörös spektrumában nincs lakton-csoportra jellemző abszorpció. A termék Rf értéke 0,66 (Szilikagél rétegen 1:1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel kromatografálva). A fenti eljárásban kiindulási anyagként a 9. példa szerint előállított egyéb optikailag aktív racém (XV) általános képletű vegyületeket alkalmazva a megfelelő optikailag aktív vagy racém (XVI) általános képletű termékek készíthetők. . <- 11. példa 9a-hidroxi-16-metil-l la -15a-bisz (tetrahidropiran-2-il-oxi-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav („B"képletsorozat (XVII) általános képletű termék, R2=hidrogénatom, R 3 =metilcso-20 port ' R7 =hidrogénatom). 5,94 g 4-karboxibutil-trifenilfoszfónium-bromidot hozzáadunk 0,90 g 60%-os nátriumhidrid 19 ml dimetilszulfoxidban való oldásával előállított, metil-25 szulfinil-metanid karbanipnt tartalmazó reagenst és az elegyet 20 percen keresztül kb. 25 C°-on keverjük. Az így készített reagenshez cseppenként hozzáadunk 2,4 g 10. példa szerint előállított (XVI) általános képletű laktolt. A laktolt az adagolás előtt 4 ml dimetilszulf-3Q oxidban oldjuk. Az elegyet 16 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük, majd kb. 30 ml benzollal hígítjuk. A hígított -oldatba keverés és hűtés közben 3,64 g kálium-hidrogén-szulfát 30 ml vízben készített oldatát csepegtetjük be. Az adagolás után a szerves fázist 35 elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 1,5 g (XVII) általános képletű terméket kapunk. A kromatografálás során eluálószerként 10:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazunk. 4Q A fenti eljárásban kiindulási anyagként a 10. példa szerint előállított egyéb optikailag aktív vagy racém (XVI) általános képletű vegyületeket alkalmazva a megfelelő optikailag aktív vagy racém (XVII) általános képletű termékeket állíthatjuk elő. 45 Ha a fenti eljárásban 4- karboxibutil-trifehil-foszfónium-bromid helyeit más, Br(C6 H 5 ) 3 P(CH 2 ) 4 COOR 7 általános képletű termékeket alkalmazunk - amely képletben R7 hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent - akkor olyan (XVII) általános 5Q képletű vegyületeket készíthetünk, amelyekben R7 1-8 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet. 12. példa 16-metil-PGF2a („B" reakcióvázlat (III) általános 55 képletű vegyület, R2 -R 7 =hidrogénatom, R3 =metilcsoport.) 0,6 g 11. példa szerint előállított (XVII) általános képletű bisz-(tetrahidropiranil)-éter 5 ml tetrahidrofuránban készített oldatához hozzáadunk 15,5 ml 60 67%-os vizes ecetsav-oldatot. Az elegyet 2 órán keresztül kb. 55 C°-on melegítjük, majd 1 mmHg nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot benzolban oldjuk és 4:1 arányú kloroform-metanol eluálószer segítségével szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A 65 vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 16-metil-9
