165827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(3-trifluormetil-fenoxi)-alfa-(4-klór-fenil)- ecetsav- (2-acetamido)-etileszter előállítására

3 165827 4 lium-etoxid, kálium-tercbutoxid és hasonló vegyületek. Az eljárásban reagensként természetesen magát a szabad 3-trifluormetil-fenolt is alkalmazhatjuk, ebben az esetben azonban a reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis jelenléte nem döntő jelentőségű, azt tapasztaltuk azonban, hogy bázikus közegben a reakció nagyobb sebességgel megy végbe, és a végtermék nagyobb hozammal képződik. A lalálmány szerinti eljárást az (A) reakcióegyenletben szemléltetjük. Az (A) reakcióegyenlet a-halogén-a-(4-klór-fenil)-ecetsav-2-acetamido-etilészter és 3-trifluormetil-fenol bázis jelenlétében végrehajtott reakcióját írja le; megjegyezzük azonban, hogy reagensként a 3-trifluormetil-fenol korábban említett sóit is felhasználhatjuk, vagy a reakciót bázis távollétében is végrehajthatjuk. Az (A) reakcióegyenletben feltüntetett halogénecetsavészter-reagensben X halogénatomot, így klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot jelent. A „Bázis" megjelölésen alkálifém- vagy alkáhföldfémhidroxilt, illetőleg tercieramint vagy kvaternerammónium-bázist értünk. A reakcióban bázisként pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoxidokat, -karbonátokat, -hidrogénkarbonátokat vagy -hidroxidokat, így nátrium-metoxidot, kálium-metoxidot, kalcium-etoxidot, nátrium-etoxidot, nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, kalciumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot, káliumhidrogénkarbonátot, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy kalciumhidroxidot; heterociklusos aminokat, így piridint, kinolint és hasonló vegyületeket; bázikus fémoxidokat, így nátriumoxidot, káliumoxidot, kalciumoxidot, kadmiumoxidot, aranyoxidot, ezüstoxidot és hasonló vegyületeket; továbbá kvaterner ammóniumbázisokat, így tri-(rövidszénláncú)-alkil-ammónium-alkoxidokat (pl. trimetilammónium-metoxidot, trietil-ammómum-etoxidot) és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként a reagenseket megfelelő mértékben oldó, a reakció szempontjából közömbös anyagokat, pl. tetrahidrofuránt, metilénkloridot, alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogéneket, így pentánt, hexánt, dékánt, dodekánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt, xilolt és hasonló vegyületeket, alkanolokat, így rövidszénláncú alkanolokat (pl. metanolt vagy etanolt) és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Reakcióközegként előnyösen a korábbiakban felsorolt szénhidrogéneket használjuk. A reakciót szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk, a reakció megkönnyítése érdekében azonban előnyösen melegítjük az elegyet. A reakciót rendszerint 40 C° és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő 1 és 20 óra között változik. A kapott a-(3-trifluormetil-fenoxi)-a-(4-klór-fenil)-ecetsav-2-acetamido-etilészter kristályos szilárd anyag, amely átkristályosítással tisztítható. Az átkristályosításhoz oldószerként pl. rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt vagy hasonló vegyületeket, vagy oldószerelegyeket, pl. a felsorolt alkanolok elegyét használhatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált a-halogén-a-(4-klór-fenil)-ecetsav-2-acetamido- etilésztereket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű a-(4-klór-fenil)-ecetsavat halogénezőszerrel reagáltatjuk, a kapott (III) képletű a-(4-klór-fenil)-ecetsavklorid közbenső terméket az a-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom halogénatomra cserélésére alkalmas halogénezőszerrel kezeljük. Ezután a kapott a-halogén-a(4-kiór-fenil)-ecetsav-halogenidet bázis, pl. piridin vagy nátriumkarbonát jelenlétében 2-acetamido-eta-5 nollal reagáltatjuk. Az utóbbi lépésben a kívánt a-halogén-a-(4-klór-fenil)-ecetsav-2-acetamido-etilésztert kapjuk.. Az első halogénezési lépést — azaz a (III) képletű vegyület előállítását — karbonsavak savhalogenidekké 10 alakítására alkalmas reagenssel végezzük. Reagensként pl. tionilhalogenideket, így tionilkloridot, tionilbromidot vagy hasonló vegyületeket használhatunk. A kapott a-(4-klór-fenil)-ecetsav-halogenidet kívánt esetben elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, rendszerint azon-15 ban elkülönítés nélkül, közvetlenül a képződési reakcióelegyben reagáltatjuk tovább. Az a-halogén-a-(4-klór-fenil)-ecetsav-halogenidek kialakításához halogénezőszerként pl. brómot, klórt és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A folyamatot a (B) reakciő-20 egyenletben ismertetjük. A reakcióegyenletben halogénezőszerként tionilkloridot, illetve brómgőzt tüntettünk fel, megjegyezzük azonban, hogy egyéb halogénezőszereket is felhasználhatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korláto-25 zása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa a-(3-Trifluormetil-fenoxi)-a-(4-klór-fenil)-ecetsav-2-30 acetamido-etilészter A. lépés: a-Bróm-a-(4-klór-fenil)-acetilklorid Keverővel, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt 2 literes gömblombikba 170g, (1,0 mól) a-(4~klór-fenil)-ecetsavat és 150 g 35 (1,25 mól) tionilkloridot mérünk be. A reakcióelegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és az elegybe a csepegtető tölcséren keresztül 3 óra alatt 160 g (1,0 mól) brómot adagolunk. Az elegyet további 20 órán át visszafolyatás közben 4C forraljuk. Az illékony komponenseket szivattyú segítségével eltávolítjuk, a maradékhoz 500 ml száraz benzolt adunk, és az elegyet vákuumban bepároljuk. 268 g barna, olajos. a-bróm-a-(4-klór-fenil)-acetilkloridot kapunk. 45 B. lépés: a-Bróm-a-(4-klór-fenil)-ecetsav-2-acetamido-etilészter 103 g (1,0 mól) 2-acetamido-etanol, 1164 ml dimetilformamid és 90 ml piridin elegyéhez 5 C°-on, 30 perc alatt 268 g (1,0 mól) a-bróm-a-(4-klór-fenil)-50 acetilklorid 415 ml éterrel készített oldatát adjuk. Az adagolás közben a reakcióelegyet keverjük. A műveletet a levegő nedvességének kizárásával végezzük. A beadagolás után az elegyet 1 órán át 5 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és 16 órán 55 át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 2 liter vizet és 1,66 liter étert adunk. A vizes fázist elválasztjuk és 2X1,66 liter éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel 60 átöblítjük, és a koncentrátumot 200 ml metanollal hígítjuk. A kapott a-bróm-a-(4-klór-fenil)-ecetsav-2-acetamido-etilészter metanolos oldatát közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. C. lépés: a-(3-Trifluormetil-fenoxi)-a-(4-klór-fe-65 nil)-ecetsav-2-acetamido-etilészter 2