165815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-hidroximetil- 1-ftalazonok előállítására
3 165815 4 hezen beszerezhető, illetve előállítható anyag. A többi I általános képletű vegyület eddig le nem írt, új termék. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következőképpen állítjuk elő: a) olyan termékek előállítására, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R], R2 és R 3 a fenti jelentésűek, és Y 1—5 (előnyösen 1—3) szénatomos alkoxikarbonil-csoportot vagy halogén-karbonil-csoportot jelent — adott esetben egy fémhalogenid jelenlétében egy alkálifémbórhidriddel reagáltatunk, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rx a fenti, de adott esetben szubsztituált fenilcsoporttól eltérő jelentésű, és R, R2 és R3 a fenti jelentésűek, egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, R2 és R 3 a fenti jelentésűek — egy IV általános képletű hidrazinszármazékkal reagáltatunk — ebben a képletben R! a fenti, de adott esetben szubsztituált fenilcsoporttól eltérő jelentésű vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R a fenti, de hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és R,, R2 és R 3 a fenti jelentésűek, egy Váltalános képletű vegyületet — ebben a képletben Rl? R 2 és R 3 a fenti jelentésűek, és Z 1—5 (előnyösen 1—3) szénatomos alkoxikarbonil-, formilvagy 1—3 szénatomos acilcsoportot jelent — egy VI általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R a fenti, de hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent —. A találmány szerint előállítható vegyületek koleszterin táplálásával előidézett kísérleti atherosclerosis esetén kiváló eredményt adtak az atherosclerosis megakadályozásában, megakadályozva a koleszterin lerakódását az artériafalon. Ezenkívül csökkentették állatoknál az alvadási és vérrögképzési hajlamot egyetlen koleszterin vagy adrenalin injekció hatására. Vagyis elhárítják az alvadási idő rövidülését, valamint vérlemezkék aggregációjának adenozindifoszfát okozta növekedését az állatban. A találmány szerinti vegyületek hasznosak atherosclerosisszal és thrombosissal járó betegségek, például agythrombosis, koszorúérthrombosis, végtagi thrombosis, agy- atherosclerosis, kószorúér-atherosclerosis, arteriosclerosis obliterans, thromboangitis obliterans, thrombophlebitis, diabetes mellitus angiopathia és diabetes mellitus nephropathia esetében. A találmány szerinti eljárásban használt II és III általános képletű kiindulási vegyületek ismert módszerekkel analóg módon vagy az alábbiakban leírt új módszerekkel állíthatók elő*, a' A II általános képletű vegyületek ismert módszerekkel Ipéldául J. Am. Chem. Soc. 68, 1316 (1946)] állíthatók elő naftalinszármazékokból. Ilyen II általános képletű vegyület például a 4-etoxikarbonil-2-fenil-1-ftalazon, 4-metoxikarbonil-2-metil-l-ftalazon, 4-etoxikarbonil'-2-metánszulfonil-l-ftalazon, 4-metoxikarbonil-2-benzolszulfoniM-ftalazon, 4-etoxikarbonil-2-toluolszulfortil-l-ftaläzon, 4-etoxikarbonil-2-tolil-1-ftalazon, 4-metoxikarbonil-2-(p-metoxifenil)-1-ftalazon, 4-etoxikarbQnil-2-(p-klórfenil)-l-ftalazon, 4-etoxikarbonil-2-(p-brórtifenil)-l-ftalazon, 4-etoxikarbonil-2-(p-etoxikarbonilfenil)-l-ftalazon és 4-klórkarbonil-2-fenil-l-ftalazon. Továbbá a ftalazonváz 5-, 6-, 7- és 8-helyzetének bármelyikében egy vagy két szubsztituenst, például klór- vagy brómatomot 5 vagy alkil-, alkoxi-, amino-, acetilamino-, alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó 4-alkoxikarbonil- és 4-klórkarbonil-1-ftalazon-származékok is felhasználhatók. Ilyen vegyületek például a 7-klór-4-etoxikarbonil-1-ftalazon, 7-bróm-4-metoxikarbonil-l-ftalazon, 10 4-etoxikarbonil-7-metoxi-l-ftalazon, 4-etoxikarbonil-7-metoxi-2-fenil-l-ftalazon, 5-acetilamino-4-etoxikarbonil-1-ftalazon, 8-acetilamino4-etoxikarbonil-7-metoxi-1-ftalazon, 8-amino-7-klór-4-etoxikarbonil-l-ftalazon, 6,7-dimetil-4-etoxikarbonil-l-ftalazon, 4-met-15 oxikarbonil-2,6,7-trimetil-l-ftalazon, 2-benzolszulfonil-4-etoxikarbonil-7-metoxi-l-ftalazon és 7-bróm-4-etoxikarbonil-2-(p-toluolszulfonil)-1 -ftalazon. b') Az V általános képletű vegyületek a fentiekkel analóg módon állíthatók elő. A III általános képletű 20 vegyületek az [A] és a [B] reakcióséma szerint állíthatók elő. A Ber. 40, 72 (1907) és Annual Report of Department of Pharmacy, Kanazawa University (Japán), 12, 1—6 (1961) közlemények szerzői szerint 25 o-(co-bróm-acetil)-benzoesav hidrolízisével metilénftalidot vagy o-(cj-hidroxi-acetü)-benzoesavat kapunk. Mi azt találtuk, hogy úgy 4-oxo-3,4-dihidroizokumarin keletkezik. Azok a III általános képletű vegyületek, amelyek képletében a 3-helyzetben alkilszubsz-30 tituens van, 4-0X0-3,4-dihidro-izokumarin alkilezésével állíthatók elő. Ilyen III általános képletű vegyületek például a 4-0X0-3,4-dihidro-izokumarin, 3-metil4-oxo-3,4-dihidro-izokumarin, 3,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-izokumarin és a dihidroizokumarin-váz 5-, 6-, 35 7- és 8-helyzetének bármelyikében egy vagy két szubsztituenst, például klór- vagy brómatomot vagy alkil-, alkoxi-, amino-, acetamino- vagy alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó származékaik. Az a) eljárásváltozat szerint valamely II általános 40 képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben levő (előnyösen 1,5—10 mól/mól) alkálifémbórhidriddel, például nátriumbórhidriddel, káliumbórhidriddel vagy lítiumbórhidriddel reagáltatunk. A reakciót előnyösen fémhalogenid, például kalciumklo-45 rid, magnézium bromid, lítiumklorid, lítiumbromid vagy lítiumjodid jelenlétében végezzük. Nátriumtrimetoxibórhidrid is használható. Ha a II általános képletű vegyület egy 4-alkoxikarbonil-l-ftalazon származék, vagyis a II általános képletben Y alkoxi-50 karbonil csoportot jelent, akkor oldószerként előnyösen egy kevés szénatomos alifás alkohol, például metanol, etanol vagy propanol használható, és a reakciót előnyösen 0 és 150 C°, optimálisan 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a II általános 55 képletű vegyület egy 4-klórkarbonil-l-ftalazon származék, vagyis a II általános képletben Y klórkarbonil-csoportot jelent, akkor oldószerként előnyösen dioxánt, tetrahidrofuránt vagy benzolt használunk, és a reakciót előnyösen 0 és 100 C° közötti hőmérsékle-60 ten végezzük. A b) eljárásváltozatban valamely III általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben levő (előnyösen 1—10 mól/mól) IV általános képletű hidrazin-származékokkal reagáltatunk. Ilyen 65 hidrazin-származékok például a hidrazin, metil-hidra-2
