165815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-hidroximetil- 1-ftalazonok előállítására
165815 zin, metánszulfonilhidrazin, benzolszulfonilhidrazin és p-toluolszulfonilhidrazin. Bár a reakció oldószer nélkül is lezajlik, előnyösen oldószer, például víz, egy kevés szénatomos alifás alkohol, például metanol, etanol vagy propanol jelenlétében 0 és 150 C°, főleg 5 50 és 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A c) eljárásváltozat a Grignard-reakciók szokásos körülményei között, vagyis vízmentes oldószerben, például dietiléterben, benzolban vagy tetrahidrofuránban végezhető. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 és 10 100 C°, optimálisan 0 és 50 C° között van. A VI általános képletű Grignard-reagenst V általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1 —3 mól/mól arányban használjuk. Az előállítási módszertől függetlenül a termék 15 elválasztása és tisztítása a későbbiekben leírt szokásos módszerekkel végezhető. A találmány szerinti termékek fármakológiailag elfogadható szervetlen savakkal, például kénsavval, sósavval, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal és 20 szerves savakkal, például oxálsavval, maleinsavval, citromsawal, borkősawal, nikotinsavval, szalicilsavval és acetilszalicilsavval állandó sókat alkotnak. Ezek a sók vízben oldhatók, és így injekció formájában adhatók be. 25 A következő példák szemléltetik a találmányt, de nem jelentik annak korlátozását. A példákban közölt ultraibolya spektrumokat 95%-os etanolban vettük fel. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 30 1. példa 2 g 7-metoxi-4-etoxikarbonil-l-ftalazon 100 ml metanolban készített szuszpenziójához keverés közben részletekben hozzáadunk 3 g natriumborhidridet. 35 A reakciókeveréket vízfürdőn 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A bórhidridfelesleget acetonnal elbontjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját ecetsavval 6—7 pH-ra állítjuk be, és csökkentett nyomáson 40 bepároljuk. A maradékot Soxhlet-készülékben kloroformmal extraháljuk. A kivonatból a kloroformot ledesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítva 1,5 g 229—230° olvadáspontú 4-hidroximetil-7-metoxi-1-ftalazont kapunk. 45 Elemi összetétel (%) aC10 H 10 O 3 N 2 képlet szerint: talált: Ultraibolya spektrum: 5C Xmax 222 nyjt (e = 20 700), 280 mp (e=9 800), 286 mju (e = 9 800), 302 mp (e = 4 800), 314 mp (e = 5 000), 327 m/u (e = 3 600). 1. táblázat c H N 58,25 4,89 13,58; 58,42 4,82 13,60. C H 71,41 4,80 71,43 4,70 N 11,11; 11,50. 2. példa 3 g 4-etoxikarbonil-2-fenil-l-ftalazon 150 ml etanollal készült oldatához keverés közben részletekben hozzáadunk 1,2 g natriumborhidridet és 100 mg kalciumkloridot. A reakciókeveréket vízfürdőn 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után acetont adunk hozzá a bórhidridfelesleg elbontására, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját beállítjuk 6-7 értékre. Ezután az oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot acetonból átkristályosítva 2,5 g 160-162° olvadáspontú 4-hidroxi-metil-2-fenil-l-ftalazont kapunk. Elemi összetétel (%) aCIS H 12 0 2 N 2 képlet szerint: talált: Ultraibolya spektrum: Xmax 220 mp (e = 35 200), 256 mp (e = 6 700), 295 mp (e = 7 800). 3. példa 2 g 4,7-dietoxikarbonil-l-ftalazon 120 ml metanollal készített szuszpenzióját 70-80°ra melegítjük, és keverés közben részletekben hozzáadunk 1 g natriumborhidridet és 100 ml magnéziumbromidot. Ezután a reakciókeveréket 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A bórhidridfelesleget acetonnal elbontjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját beállítjuk 6-7 értékre, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Soxhlet-készülékben kloroformmal extraháljuk. A kivonatból a kloroformot ledesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítva 1.4 g 206—207° olvadáspontú 7-etoxikarbonil-4-hidroximetil-1-ftalazont kapunk. Elemi összetétel'(%) C H N a Ci2 H )2 Ü4H 2 képlet szerint: 58,06 4,87 11.29; talált: 58,25 4,58 11.46. Ultraibolya spektrum: Xmax 215 mp (e = 29 100), 230 mp (e = 22 700). 252 mp (e = 10 600), 262 mju (e = 11 000), 305 mp(e = 10 300). 317 mp (e = 8 500). Az 1-3. példákkal analóg módon állíthatók elő az 1. táblázatban feltüntetett Rj, R2 és R 3 szubsztituenseket tartalmazó II általános képletű vegyületekből 60—90% hozammal az ugyanazokat a szubsztituenseket tartalmazó I általános képletű termékek. Az I általános képletű termékek képletében R hidrogénatomot, a II általános képletű kiindulási anyagok képletében Y etoxikarbonil-csoportot képvisel. Példada RÍ 4. -CH3 R2 R a H H Termék Olvadáspont, C° (átkristáUltraibolya spektrum lyosító oldóXmax, n^ (molekuláris kioltás) szer) 147-148 (etilacetát 227 255 302 (19 000) ( 7 400) ( 6 500) 246 287 313 ( 6 900) ( 8 400) ( 3 600) 3
