165811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam-3-karbonsav-1-oxidok észtereiből
9 10 klóretilésztert (2,41 g, 5 mmól) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 88 vegyes% ortofoszforsavat (0,065 ml, 0,2 mól ekvivalens) tartalmazó n-propil acetátban (100 ml) forralunk 18 órán át. Az oldatot finom eloszlású kalcium-karbonáttal (lg) semlegesítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt nyers terméket etanolból (10 ml) kikristályosítjuk, és 3-metil-7-fenilacetamido-cef-3-em-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (0,7 g, az elméleti kitermelés 30,3%-a); [a]D + 50,3° (c, 0,8 kloroformban); op. 161-162 C°. Xmax (etanol) 264 nm-nél (E^HS); egyetlen folt a vékonyréteg kromatográfiában, Rf 0,65. 7. példa 6ß-fenilacetamido-penicillansav-lj3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (4,82 g, 10 mmól) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett izobutilacetatban (100 ml) forralunk, mely 88 g/100 ml ortofoszforsavat (0,0325 ml, 0,05 mól ekvivalens) tartalmaz, és a reakciólombikba visszatérő kondenzált gőzöket szárítótornyon vezetjük keresztül. A 3 és 1/2 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás után az oldatot kalcium-karbonáttal (1 g) semlegesítjük, növényi szénnel (1,5 g) színtelenítjük és besűrítjük. Hab-maradékot kapunk. A nyers maradékot etanolból (10 ml) kristályosítjuk, és 3-metil-7j3-fenilacetamido-cef-3-em 4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (2,1 g, az elméleti kitermelés 45,3%-a); [ab + 52° (c = 0,5 kloroformban); op. 160-163 C°; Xmax (etanol) 264 nm-nél (E,1 % n 139); vékonyréteg kromatográfiában egyetlen folt, Rf 0,65. 8. példa Megismételjük a 7. kísérletet, azzal az eltéréssel, hogy a reakció oldószere szekunder butilacetát. A keveréket 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, a feldolgozás a 7. példával azonos módon történik, ily módon 3-metil-70-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (2,04 g, az elméleti kitermelés 44%-a); lo:]D + 51,8 U (c=0,5 kloroformban); op. 160-162 C°; Xmax (etanol)264 nm-néi (t/^, 136); vékonyréteg kromatográfiában egyetlen folt, Rf 0,65. 9. példa Megismételjük a 7. példában leírt kísérletet, azzal az eltéréssel, hogy reakció-oldószerként n-butil-acetátot használunk. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd a 7. példában leírt módon feldolgozzuk, és így 3-metil-7|3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav 2,2,2-triklóretilésztert kapunk (2,33 g, az elméleti kitermelés 50,3%-a); op. 162-165 C°; [a]D + 50,3° (c=0,8 kloroformban); Xmax (etanol) 264 nm-nél (E J^ m 136); vékonyréteg kromatográfiában egyetlen folt, Rf 0,65. 10. példa Megismételjük a 7. példában leírt kísérletet, azzal az eltéréssel, hogy reakció-oldószerként dietilkarbonátot használunk. A keveréket 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, a feldolgozás a 7. példában leírt módon történik, ily módon 3-metil-70-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (2,17 g, az elméleti kiterme; lés 47%-a); op. 160-162 C°; [a]D + 50,2° (c=0.8 kloroformban); Xmax (etanol) 264 nm-nél (E}'^m 134); vékonyréteg kromatográfiában egyetlen folt Rf 0,65-nél. 5 11. példa 60-fenoxiacetamido-penicillánsav-lj3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (2,49 g, 5 mmól) feloldunk dioxánban (125 ml), amely metánszulfonsavat (48 mg, 0,5 10 mmól) tartalmaz és az oldatot a visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kondenzált gőzök a reakciólombikba való visszatérésük előtt molekulaszitákon (Linde 4A típus, 1/16" golyók, 40 g) haladnak keresztül. A reakcióelegyet 9 órán át forraljuk vissza-15 folyató hűtő alkalmazása mellett, 4 és 8 óra után további metánszulfonsavat (48 mg) adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a dioxánt vákuumban elűzzük, a maradékot feloldjuk etilacetátban (100 ml) és 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 X 20 100 ml) majd vízzel (100 ml) mossuk. Az oldatot megszárítjuk, bepároljuk, megkapjuk a nyers terméket (2,475 g). A nyers terméket mossuk, majd feloldjuk metilénkloridban (20 ml), és szilikagélen (200 g) kromatografáljuk. Az oszlopot metilénklorid-25 dal eluáljuk, fokozatosan növekedő százalékos aceton tartalommal. 100 ml frakciót gyűjtünk, a 9—11 frakciókat (2% acetont tartalmazó metilénklorid) bepároljuk és éterrel kezeljük, ily módon 0,72 g (az elméleti kitermelés 29,8%-a) 3-metil-7ß-fenoxiacet-30 amido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-trikloretilésztert kapunk; [Ö]TJ + 57° (c=l,02 kloroformban); Xmax (etanol) 265 nm-nél (E, ,ä,139); 268 nm-nélCE,1^, 145), 275 nm-nél (E/%, 135). Aceton-petroléter keverékből átkristályosítva analitikai tisztaságú termé-35 ket kapunk, op. 114-115 C°, [a]D + 59° (c, 1,12 kloroformban). 12. példa 6/3-fenilacetamido-penicillánsav-l(3-oxid-p-metoxi-40 benzilésztert (2,35 g, 5 mmól) feloldunk száraz dioxánban (160 ml), mely metánszulfonsavat (48 mg, 0,5 mmól) tartalmaz, és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, a kondenzált gőzöket a reakciólombikba való visszatérés előtt molekulaszi-45 tákon (Linde 4A típus, 1/16"; 40 g) vezetjük keresztül. A reakcióelegyet 7,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, 2 óra és 4,5 óra után további metánszulfonsavat (48 mg) adunk hozzá. A dioxánt azután vákuumban eltávolítjuk, a visszamara-50 dó barna, gumiszerű anyagot feloldjuk metilénkloridban (15 ml) és szilikagélen (Merck, 0,05—0,2 mm; 100 g) kromatografáljuk. Metilénkloriddal és 2% acetont tartalmazó metilénkloriddal éterben oldható olajokat eluálunk; további 5% acetont tartalmazó 55 metilénkloriddal történő eluálás olajat ad, amelyet éterrel kezelve 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert (0,73 g, az elméleti kitermelés 32%-a) kapunk. Xmax (etanol) 267 nm-nél (E!L 148). lem ' 60 13. példa Dioxánban (200 ml) oldott 6/3-fenilacetamidopenicillánsav-l/3-oxid-2,2,2-triklóretilészterhez (4,818 g 0,01 mól) ortofoszforsavat (88% súly/térf., 0,196 g) 65 adunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása 5
