165811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam-3-karbonsav-1-oxidok észtereiből
11 12 mellett forraljuk. A kondenzált gőzök molekulaszitákkal töltött oszlopon (Linde 4A típus) haladnak keresztül a reakciólombikba való visszatérés előtt. Az oldatot 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A meleg oldathoz finom eloszlású kalcium-karbonátot (2 g) adunk és 10 percig keverjük, lehűtjük és szűrjük. A feldolgozás az 1. példában leírt módon történik, azzal az eltéréssel, hogy a végső elkülönítést éterből végezzük (25 ml), ily módon 3-metil-7j3-fenilacetamido-cef-3-em4 -karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (2,6 g, az elméleti kitermelés 56%-a); op. 164-166°; [a] + 51,5 ° (c=0,8 kloroformban); Xmax (etanol) 264 nm-nél ^lcm 1^5); vékonyréteg kromatográfiában egy folt. 14. példa 60-fenilacetamido-penicillánsav-l|3-oxid-2,2,2-triklóretilészterhez (48,18 g, 0,1 mól) dioxánban (1 liter) ortofoszforsavat adunk (88% súly/térf., 2,23 g, 0,02 mól), az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kondenzált gőzöket a r<*akciólombikba való visszatérésük előtt kalciumoxiddal töltött oszlopon vezetjük keresztül. Az oldatot 15 1/2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A meleg oldathoz finom eloszlású kalciumkarbonátot (5,4 g) adunk, 10 percig keverjük, lehűtjük és leszűrjük A dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó gumiszerű anyagot etilacetátban feloldjuk (500 ml), elkeverjük növényi szénnel (15 g), egy órán át keverjük, majd leszűrjük. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a részben megszilárdult gélt etanollal (50 ml) átdörzsöljük, egy éjszakán át hűtjük, a kivált fehér szilárd anyag 3-metil-7/3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter. (25,88 g, az elméleti kitermelés 55,8%-a); op. 161-164 C°; [a ] + 51,8 (c=0,8, kloroformban); X^x (etanol) 265 nm-nél (E/^,136); vékonyréteg kromatográfiában egyetlen folt". 10 15 15. példa 6ß-fenilacetamido-penicillansav-l/3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (2,41 g, 5 mmól) feloldunk dioxánban (80 ml). Az oldathoz p-toluol-szulfonsavat (86,1 mg, 0,1 mg ekvivalens) adunk. A keveréket visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a reakciólombikba visszatérő kondenzált gőzöket molekulaszitákkal (Linde 4A típus, 1/16" golyók; 10 g) töltött oszlopon vezetjük keresztül. 2 óra után és 3 1/2 óra után további vízmentes p-toluol-szulfonsavat (mindkét alkalommal 0,1 mól ekvivalenst) adunk a keverékhez. 5 1/2 órás összes reakció idő után a terméket az 5. példában leírt módon elkülönítjük, ily módon 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-karbonsav-2,2,2-trikloretilésztert kapunk (0,54 g, az elméleti kitermelés 23,4%-a); op. 161-163 C°; [a]D +51,8° (c=0,8 kloroformban); Xmax (etanol)258-264 nm-nél (E /^ 130). Vékonyréteg-kromatográfiában egy folt, Rf 0,65. 16. példa 6/3-fenilacetamido-penicillánsav-10-oxid- difenilmetilészter (5,16 g, 10 mmól) oldatát száraz diglimben (20 ml) hozzáadjuk metánszulfonsav óvatosan desztilláló száraz diglimes oldatához (96 mg, 1 mmól metánszulfonsav és ~180 ml diglim). A desztillálást még 15 percig folytatjuk, ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és szilikagél oszlopon (100 g) átszűrjük. Az etilacetátos eluálás során kapott eluátumot (500 ml) vákuumban bepároljuk, és 3Q barna, gélszerű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot éterrel (kb. 200 ml) elkeverjük és eldörzsöljük, ekkor 3-metil-7|3-fenilacetamidocef-3-em-4-karbonsavdifenil-metilésztert kapunk (1,48 g, az elméleti kitermelés 30%-a); Ámax (etanol) 258 nm-nél (Ej^ 138). 35 17-21. példák 60-fenilacetamido-penicillánsav-lj3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert különböző katalizátorok alkalmazásával, 3-metil-70-fenilacetamido-cef-3-em4-karbonsav-40 2,2,2-triklóretilészterré alakítunk át, az 1. táblázatban feltüntetett körülmények között és az ott megadott kitermelésekkel. 20 25 Kísérlet száma Katalizátor Mól ekv. Oldószer fp-nál Penic. oxid konc. Idő (óra) Hozam (%) 17 Metánfoszfonsav 0,6 dioxán 5% 18,5 39,7 18 Etánfoszfonsav 0,6 dioxán 5% 16 49,6 19 Jódmetánfoszfonsav 0,2 dioxán 5% 16 54,2 20 Triklórmetánfoszfonsav 0,2 dioxán 5% 16 33 21 p-brómbenzolfoszfonsav 0,25 dioxán 5% 19 49 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (III) általános képletű 7j3-acilamido-3-metil-cef-3-em4-karbonsavak és észtereik előállítására, ahol R1 acilamido-csoportot, előnyösen aril- (rövidszénláncú)-alkanoilámido-csoportot vagy ariloxi(rövidszénláncú)-alkanoilamido-csoportot, mely adott esetben aminocsoportot tartalmaz, R hidrogénatomot vagy észterképző csoportot, előnyösen rövidszénláncú halogénalkil-csoportot vagy aril-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot jelent, (IV) általános képletű 6/3-acilamidopenám-3-karbonsav-l-oxid-észterekből, ahol R1 a valamely fent említett R1 vagy azzá átalakítható, azaz védett aminocsoportot tartalmazó acilamido-csopor-60 tot és R' észterképző csoportot, előnyösen rövidszénláncú halogénalkil- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot jelent, ezek szénhidrogénszulfonsav vagy egy foszfortartalmú szervetlen vagy szerves sav katalizátor jelenlétében, szerves oldószerben való melegítés 65 útján, adott esetben a reakció során képződött víz 6
