165811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam-3-karbonsav-1-oxidok észtereiből
7 8 1. példa 63-fenilacetamido-penicillánsav-l-j3-oxid-2,2,2,-triklóretilésztert (4,82 g, 10 mmól) feloldunk metánszulfonsavat (96 mg, 1 mmól) tartalmazó dioxánban (250 ml) és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A kondenzált gőzöket a reakciólombikba történő visszatérésük előtt molekulaszitákon (Linde típusú 4A, 1/16" golyók, 40 g) vezetjük keresztül. A reakcióelegyet 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, 3 és 6 óra után további metánszulfonsavat adunk hozzá (96 mg). Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk etilacetátban (200 ml) és egymás után vízzel, 3%-os nátriumbikarbonát oldattal és tömény sóoldattal (mindegyikből 100 ml) mossuk. Az oldatot szárítjuk, bepároljuk és barna habot kapunk. Ezt feloldjuk benzol-etilacetát keverékben (19:1) és szilikagélen (200 g) kromatografáljuk. Az oszlopot először ugyanazzal az oldószerkeverékkel eluáljuk, majd 9:1 arányú keverékkel, végül 4:1 arányú keverékkel. Az utolsó futtatásból barna gélt kapunk (3,35 g), amelyet éterből átkristályosítva (100 ml-ből) megkapjuk a 3-metil-70-fenilacetamidocef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert (2,0 g, az elméleti kitermelés 40,5%-a). Olvadáspont 160-162 C°; [a]2,, + 53° (c, 0,98 kloroformban); Xmax (etanol) 258-264 nm-nél (E c! * 126). 2. példa 60-fenilacetamido-penicillánsav-l/3-oxid-2,2,2-trikésztert (19,3 g) feloldunk meleg izobutil-metil-ketonban (800 ml). Az oldathoz ortofoszforsav oldatot (d. 1,75; 0,18 ml, 0,0725 mól ekvivalens) adunk, a keveréket 4-1/2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután forráspontja alá hűtjük, majd kalciumkarbonátot (Calofort „U", 6 g) és növényi szenet (SS 110, 6 g) adunk hozzá. A keveréket egyidejű hűtés mellett (35 C°-ra) 20 percig keverjük. A növényi szenet és kalciumsókat szűréssel eltávolítjuk, és izobutil-metil-ketonnal (75 ml) mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat szárazra pároljuk, a maradékot meleg, ipari denaturált szesszel kezeljük (40 ml) így kristályos, szilárd anyagot kapunk. A keveréket egy éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és ipari denaturált szesszel (10 ml) majd dietiléterrel mossuk (20 ml), 40 C°-on vákuumban szárítjuk, és megkapjuk a 3-metil-70-fenilacetamidocef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert(8,25 g, az elméleti kitermelés 44,4%-a). [a]D = 52,5° (C=1,0, kloroformban), olvadáspont 161-162 C°. 3. példa 6ß-fenilacetamido-penicillansav-l(3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (4,82 g) feloldunk meleg izobutil-metilketonban (100 ml). Ortofoszforsav oldatot (d. 1,75; 0,06 ml, 0,097 mól elvivalens) adunk hozzá, és a keveréket 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A feldolgozást a 2. példában leírt módszer szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy az elkülönítés izopropanol-di-etiléter elegyből történik, így 3-metil-7 /3-fenil-acetamidocef-3-em -4-karbonsay-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (1,81 g, az elméleti kitermelés 39%-a); olvadáspont 159,5-160,5 C°; vékonyréteg kromatográfiában egyetlen folt. 4. példa 6|3-fenilacetamido-penicillánsav-l|3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (4,82 g) feloldunk meleg izobutil-metilketonban (250 ml) és metánszulfonsavat (d. 1,48; , 0,064 ml, 0,1 mól ekvivalens) adunk hozzá. A keveréket 2,2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 1,5 óra után hozzáadjuk a második alikvot rész (0,064 ml) metánszulfonsavat. A kondenzált gőzöket molekulaszitákon átvezetve (Linde, 4A .„ típus, 1/16" golyók, 50 g) visszük vissza a reakcióedénybe. Hűtés után a reakcióelegyet telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal (2 X 100 ml) és vízzel (100 ml) mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium., szulfáttal szárítjuk, majd növényi szénnel (1,5 g) 20 percig keverjük. A növényi szenet leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó nyers, barna olajat forró éterrel (40 ml) addig keverjük, míg megszilárdul, és lehűtés után a 20 kapott 3-metil-7j3-fenilacetamido-cef-3-em4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert leszűrjük és kevés hideg éterrel mossuk. Kitermelés 1,25 g(az elméleti kitermelés 27,0%-a); op. 156,5-160 C°; vékonyréteg kromatográfiában 75 e Sy et l en f° 11 -5. példa 6/3-fenilacetamido-penicillánsav-lj3-oxid-2,2,2-triklór-etilésztert (4,82 g, 10 mmól) feloldunk dioxánban 3Q (200 ml) és hozzáadunk metánszulfonsavat (96 mg, lmmól). Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a kondenzált gőzöket molekulaszitákkal töltött oszlopon (Linde, 4A típus, 1/16" golyók, 20 g) vezetjük vissza a reakciólombikba. 1,5 35 és 3,5 óra múlva további metánszulfonsavat (96 mg, 1 mmól) adunk hozzá. 8,5 óráig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ezután a reakcióelegyet lehűtjük és finom eloszlású kalcium-karbonátot (2 g) adunk hozzá. A keveréket néhány percig visszafolyató 40 hűtő alkalmazása mellett forraljuk, utána lehűtjük 60 C°-ra, és a szilárd anyagról leszűrjük. A szűrön maradt anyagot dioxánnal mossuk (2X15 ml), az egyesített szűrletekből a mosófolyadékokból vákuumban, 65 C°-on eltávolítjuk az oldószert és gumiszerű anyagot 45 kapunk. Ezt a gumiszerű anyagot 60—80 C°-on petroléterrel eldörzsöljük (20 ml), a folyadékot dekantáljuk, a maradékot etilacetátban (40 ml) feloldjuk. Hozzáadunk növényi szenet (1,7 g) és néhány percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A 50 növényi szenet leszűrjük, etilacetáttal (2 X 20 ml) mossuk. Az egyesített szűrletekből és mosófolyadékokból 50 C°-on, vákuumban eltávolítjuk az oldószert, és gélt kapunk. A gél éteres kezelése (25 ml) fehér, kristályos anyagot eredményez. A keveréket 30 55 percig 0 C°-ra hűtjük, majd szűrjük, éterrel mossuk (2 X 15 ml), vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk, é s 3-metil-7/J- fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (1,58 g, az elméleti kitermelés, 34,1%-a). Vékonyréteg kromatográfiában 60 egyetlen folt, Rf 0,61, op. 161-165 C° [a] D + 51,7° (c = 1,14, kloroformban); Xmax (etanol) 264 nm-nél (E1& 139). 6. példa 65 6/J-fenilacetamido-penicillánsav-l/3-oxid-2,2,2-tri-4
