165811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam-3-karbonsav-1-oxidok észtereiből
5 o A penicillin-oxid 6|3-helyzetében levő acilcsoport bármely kívánság szerinti acilcsoport lehet, különösen, ha eléggé stabil az árrendeződés kürülményei között. Az acilcsoport előnyösen valamely fermentációs eljárásból származó penicillin acilcsoportja, például fenilacetil- vagy fenoxi-acetil-csoport. E csoportok nem lehetnek azonosak a cefalosporin végtermékben a kívánt csoportokkal, azonban ez, az alábbiakban leírt egyrhásutáni transzformációkkal elkerülhető. Egy másik, előnyösen alkalmazható acilcsoport a formilcsoport.. Egy másik változat szerint a penicillin-oxid 6j3-helyzetében levő acilcsoport lehet a cefalosporin vegyület acilcsoportja, például a tienilacetil- vagy fenilglioxil-csoport vagy a kívánt acilcsoport elővegyülete, például valamely védett funkciós csoportot, például védett aminocsoportot tartalmazó acilcsoport. Ilyen acilcsoport például a védett a-aminofenilacetil-csoport. Az amint védő csoport előnyösen olyan csoport, mely fokozatosan eltávolítható hidrolízissel, anélkül, hogy a molekula többi részére, különösen a kapott cefalosporin vegyület laktam- és 7j3-amido kötéseire hatást gyakorolna. Ugyanaz, vagy valamely más védőcsoport alkalmazható a 3-COOH helyzetben észterező csoportként, és mindkét csoport kívánság esetén egyidejűen távolítható el. Előnyös, ha mindkét csoportot a műveletsor végén, annak utolsó lépcsőjében távolítjuk el. A védett csoportok közé tartoznak az uretán-, arilmetil-(például tritil)-amino-és enamin típusú csoportok. E csoportok általában eltávolíthatók egy vagy több reagenssel, például híg ásványi savval, mint híg sósavval, tömény szerves savakkal, például tömény ecetsavval, trifluorecetsavval vagy folyékony brómhidrogénnel, igen alacsony hőmérsékleten, például —80 C°-nál. Előnyös védőcsoport a terc-butoxi-karbonil-csoport, mely könnyen eltávolítható híg ásványi savval, például híg sósavval végzett hidrolízissel, vagy előnyösen valamely erős szerves savval (például trifluorecetsawai), például 0 és 40 C° között, előnyösen szobahőmérsékleten (15-25 C°) végzett hidrolízis útján. Egy másik előnyös védőcsoport a 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport, mely valamely reagenssel, például ecetsavban, hangyasavban, rövidszénláncú alkoholokban vagy piridinben levő cinkkel hasítható. A penicillánsav észterét előnyösen valamely alkohollal vagy fenollal képezzük, mely észter egy későbbi lépcsőben könnyen hasítható például hidrolízissel, vagy redukcióval, hogy a továbbiakban képződő cef-3-em vegyületet szabad sav alakjában nyerhessük ki. A könnyen felhasítható alkohol- és fenol maradékok közé tartoznak azok, melyek elektronszívó szubsztituenseket tartalmaznak, például szulfocsoportokat és észterezett karboxilcsoportokat, melyek alkalikus reagenssel felhasíthatok. Benzil- és o-benzil-oxifenoxiészter csoportok hidrogenolízis által távolíthatók el, de ez katalizátor mérgezéssel járhat. Előnyös eltávolítási módszer a savas hasítás, és ilyen savas hasítással eltávolítható csoportok az adamantil-, t-butil-, benzilcsoport, egyes gyökök, mint például az anazil-gyök, és a-helyzetben elektrondonorokat tartalmazó alkanol-gyökök, például aciloxi-, alkoxi-, benzoiloxi-, szubsztituált benzoiloxi-, halogén, alkiltio-, fenil-, alkilfenil-, vagy aromás, heterociklikus gyökök. E gyökök benzilalkoholokból, például p-metoxi-benzilalkoholból, di-pmetoxifenilmetanolból, trifenilmetanolból, difenilmetanolból, benzoiloximetanolból, benzoilmetanolból, p-nitrobenzilalkoholból és furfurilalkoholból származhatnak. Redukálószerrel könnyen hasítható alkoholgyökök a 2,2,2-trihalogénetanol, például a 2,2,2-triklóretanol, p-nitrobenzilalkohol, vagy a 4-piridilmetanol. A 2,2,2-trihalogénetil csoportok eltávolíthatók cink/ ecetsavval, cink/hangyasawal, cink/rövidszénláncú alkohollal vagy cink/piridinnel, vagy króm(II)-vegyületekkel; a p-nitrobenzil-csoportok eltávolíthatók hidrogenolízissel, a 4-piridilmetil-csoportok pedig elektrolitos redukcióval. Ha az észtercsoport. eltávolítása savval katalizált reakció útján történik, akkor hangyasav vagy trifluorecetsav alkalmazható (különösen anizollal kapcsolatban), vagy egy másik változat szerint például ecetsavval kevert sósav használható. Különösen előnyösnek tartjuk azon penicillin-oxidok alkalmazását a találmány szerinti eljárásban, melyek 3-helyzetben di-fenilmetilkarbonilt, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, t-butoxikarbonil-, p-nitrobenziloxi-karbonil, benzoilmetoxikarbonil- vagy p-metoxibenzoiloxikarbonil csoportot tartalmaznak, minthogy az ilyen típusú észterekből nyert cef-3-em vegyületek nem szenvednek jelentős mértékű A3 >A 2 izomerizálást a de-észterezési reakció folyamán. OQ Ha az átrendeződési reakció terméke olyan 7/3-acilamidocef-3-em vegyület, mely nem tartalmazza a kívánt acilcsoportot, a 70-acilamido vegyület kívánság esetén a molekula más részén végzett reakciók után N-dezacilezhető, így megkapjuk a megfelelő 70-amino 35 vegyületet és ezt megfelelő acilezőszerrel acilezzük. A 7j3-acilamido-csoportokat hordó cefalosporin vegyületek N-deacilezésére szolgáló módszerek ismertek, és egy alkalmas módszer szerint a 70-acilamidocef-3-em-4-karbonsavésztert valamely imidohalogenidet képező 40 komponenssel kezelik, és az így kapott imidhalogenidet iminészterré alakítjuk át, majd az utóbbit lebontjuk. Kívánság esetén az észtercsoport hidrolízis vagy hidrogenolízis által hasítható fel, a 4-karbonsav kinyerésére. Alkalmas, könnyen eltávolítható észter-45 csoportok a fent leírtak. Alkalmas, imidhalogenidet képező komponensek például a foszforossavból származó savhaloidok, az előnyös vegyületek a klórvegyületek, például a foszforoxiklorid, vagy foszforpentaklorid. 50 Ezt az N-deacilező módszert a 719.712 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Egy 7|3-formamidocsoport N-deformilezése -15 és 100 C° között, előnyösen + 15 és 40 C° közötti hőmérsékleten, ásványi savval végezhető el. Az N-deformilezéshez 55 alkalmas reagens a metanolban vagy előnyösen dioxánban vagy tetrahidorfuránban oldott tömény sósav, mivel ily módon a metanolban előforduló nemkívánatos átésztereződések elkerülhetők. A találmány jobb megértése céljából, szemléltetés-60 ként a következőkben példákat adunk meg. A példákban, hacsak nem jelöljük meg másként, a vékonyréteg kromatogárfiát (VRK) szilikagélen végeztük, a kifejlesztéshez 2:1 arányú benzol-etilacetát keveréket, a foltok láthatóvá tételéhez jodazid olda-65 tot használtunk. 3
