165811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam-3-karbonsav-1-oxidok észtereiből

3 4 75-120 C° közötti forráspontú (például 100-120 C° között) keton, 75-140 C° (például 100-130 C°) közötti forráspontú észter, dioxán (mely oldószerekben a reakciót legalább 2 órán keresztül kb. 75—110 C° közötti hőmérsékleten, és legalább 45 percen keresztül magasabb hőmérsékleten) vagy dietilénglikol-dimetiléter (diglim) jelenlétében. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján végezzük. A foszfonsav valamely alifás, aralifás, vagy arilfoszfonsav lehet; az alifás-, aralifás, vagy árucsoport valamely szénhidrogéncsoport [például rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, vagy fenilcsoport] lehet, vagy valamely, például halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált szénhidrogéncsoport. Az alifás foszfonsav például valamely rövidszénláncú foszfonsav, szubsztituált (például halogénatommal) rövidszénláncú foszfonsav, például metánfoszfonsav, etánfoszfonsav, diklórmetán-foszfonsav, triklórmetán-foszfonsav vagy jódmetán-foszfonsav lehet. Az aril-foszfonsav benzolfoszfonsav és szubsztituált (például halogénatommal, vagy nitrocsoporttal) benzolfoszfonsav, például brómbenzolfoszfonsav és nitrobenzol-foszfonsav lehet. Az alkalmazott savas katalizátor mennyisége előnyösen nem több, mint 1,0 mól/mól penicillin-oxid, Dioxán oldószer alkalmazása esetén előnyös 0,2 mól savas katalizátort használni, keton vagy észter oldószer esetén 0,05—0,1 mólt. Az optimális kitermelés eléréséhez szükséges idő változó, így például függ az alkalmazott hőmérséklettől. Az átrendeződéseket rendszerint a választott oldószer forráspontján végezzük, azon oldószereknél, melyek forráspontja a fent hivatkozott hőmérséklettartomány alacsonyabb részén van, megfelelően hosszabb, például 48 órás reakcióidőkre van szükség, mint a magasabb hőmérsékleten forró ketonoknál és észtereknél. Dioxánban végzett átrendeződésnél az optimális eredmények eléréséhez rendszerint 10—15 óra szükséges. Az átrendeződések során elért kitermelések, kismértékben bár, de függnek a savas katalizátor koncentrációjától az oldószerben; kisebb savas katalizátor-koncentrációk esetén megfelelően hosszabb reakció időkre van szükség. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott ketonok és észterek megfelelő forráspontú alifás ketonok és észterek lehetnek, példul etil-metil-keton, izobutilmetil-keton, metil-n-propil-keton, n-propil-acetát, n-butil-acetát, izobutil-acetát, szek-butil-acetát, és dietil-karbonát. Minden egyes reakció helyes időtartamát a reakcióoldat valamely alant felsorolt vizsgálatával határozhatjuk meg: 1. Vékonyréteg kromatográfiával, például szilikagélen, ahol a kifejlesztéshez 2:1 arányú benzol-etilacetát keveréket használunk, és a foltokat jódazid oldattal tesszük láthatóvá (Russell, Nature, 186, 788, I960.). Ha a kiindulási anyag például a 6/3-fenilacetamidopenicillansav-lß-oxid 2,2,2-triklóretilésztere, akkor a kapott termék (Rf=0,65) narancs-barna színt ad, míg a kiindulási anyag (Rf

=0,5) sötétsárga színt ad. 2. A forgatás meghatározásával; a reakció elegy alkalmas hígítása után, például kloroformmal. Az 1. pontban említett kiindulási anyagot használva, a forgatóképesség az eredeti érték egyharmadára-egynegyedére csökken. 3. Az ibolyántúli spektrum meghatározásával; a reakcióelegy etilalkohollal megfelelően hígított mintá-5 jában. Az 1. pont alatti kiindulási anyagot használva, E'idn számított értéke 264 mm-nél, sikeres reakció esetén kb. 100-ra emelkedik. Nagyobb hullámhosszaknál az abszorpciós maximumok előnyösen alacsonyak, vagy hiányoznak. Ez a meghatározás nem 10 végezhető el, ha a reakcióközegben ketonos oldószerek vannak jelen. A szokásos módon, visszafolyató hűtő alkalmazásával végezve a reakciót, kielégítő kitermelések nyerhetők, ezt azonban növelni lehet, ha valamely, az 15 oldószerrel szemben közömbös víztelenítő anyagot (például alumíniumoxidot, kalciumoxidot, nátriumhidroxidot, vagy molekula-szitákat) iktatunk be a visszafolyató hűtő visszavezető csövébe a reakció folyamán képződött víz eltávolítására. 20 A reakció befejezése után célszerű a savas katalizátort a reakcióelegy besűrítése előtt eltávolítani. Ha a reakció oldószere nem keveredik vízzel, a savak egyszerű vizes mosással távolíthatók el. Másrészt, ha a reakcióközeg vízzel keveredik, a savas katalizátor 25 eltávolítására alkalmas módszer, hogy a reakciókeveréket valamely finom eloszlású semlegesítő anyaggal, például kalciumkarbonáttal vagy magnéziumoxiddal keverjük, és leszűrjük. Ezután eltávolítjuk a reakció oldószerét, előnyösen csökkentett nyomásnál, a mara-30 dékot bármely megfelelő eljárással, például szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárásban elért átalakulás olyan mérvű lehet, hogy a bonyolult tisztítási műveletek elhagyhatók , és a termék egyszerű kristályosítási 35 művelet után lényegében tiszta állapotban nyerhető ki. A kristályosítás előtt adott esetben növényi szenes derítés is végezhető. A termék úgy különíthető el, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a terméket szűréssel kinyerjük, és 40 kívánság esetén valamely alkalmas oldószerből, vagy valamely alkalmas oldószerben szuszpendálva, átkristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt penicillin-oxid valamely fermentációs 45 eljárásból származó 6|J-fenilacetamidopenicülánsav vagy 6/3-fenoxiacetamidopenicillánsav valamely sójából állítható elő, a 3-helyzetű karboxilcsoport észterezésével és az 1-helyzetű kénatom oxidálásával. Egy másik változat szerint, a penicillin-oxid 60-amino-50 penicillánsavból vagy -észterből a 60-helyzetű aminocsoport acilezésével, a 3-helyzetű karboxilcsoport észterezésével és az 1-helyzetű kénatom oxidálásával állítható elő. Az oxidáció a Chow, Hall és Hoover által leírt 55 módszerrel (J. Org. Chem. 27, 1381, 1962.) végezhető el. A penicillin-vegyületet összekeverjük az oxidálószerrel, éspedig olyan mennyiségével, hogy minden egyes tiazolidin-csoportra legalább egy aktív oxigénatom jusson. Alkalmas oxidálószerek a meta-60 perjódsav, perecetsav, monoperftálsav, m-klórbenzoesav és terc-butilhipoklorit, az utóbbit előnyösen valamely gyenge bázissal, például piridinnel keverve használjuk. Feleslegben alkalmazott oxidálószer az 1,1-dioxid képződéséhez vezethet. A 1-oxid az 65 a-és/vagy ß-alakban nyerhető ki. 2