165811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam-3-karbonsav-1-oxidok észtereiből
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI! HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1970. III. 10. Nagy-britanniai elsőbbsége: 1969.111.11.(12865/69) Közzététel napja: 1974. VI. 28. Megjelent: 1976. VIII. 31. (GA-999) 165811 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltalálók: COWLEY Brian Richard kutató vegyész, Greenford, Middlesex, GRAHA M William kutató vegyész, Pinner, Middlesex, HUMBER David Cedric kutató vegyész, Greenford, Middlesex, WETHERILL Lewis Aubrey kutató vegyész, North Wembley, Middlesex, Nagy-Britannia Tulajdonos: GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex, Nagy-Britannia Eljárás 7j3-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6ß-acilamido-penam-3-karbonsav-l -oxidok észtereiből 1 A találmány tárgya javított eljárás a (III) általános képletű 7j3-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására, ahol R1 acilamido-csoportot, előnyösen aril-rövidszénláncú)-alkanoilamido-csoportot vagy rövidszénláncú ariloxi-alkanoilamido-cso- 5 portot mely adott esetben amino-csoportot tartalmaz és R hidrogénatomot vagy észterképző csoportot, előnyösen rövidszénláncú halogénalkil- vagy rövidszénláncú aralkilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű vegyületeket javí- 10 tott technológiával állítjuk elő a (IV) általános képletű 6)3-acilamido-penicillánsav-l-oxid-észterekből -ahol Rla jelentése valamely fenti R 1 vagy azzá átalakítható, azaz védett aminocsoportot tartalmazó acilamido-csoport,. és R' észterképző csoportot, elő- 15 nyösen rövidszénláncú halogénalkil- vagy rövidszénláncú aralkil-csoportot jelent. . A leírásban szereplő vegyületek megnevezése általában a (I) általános képletű penicillánsavra és (II) általános képletű cefam-vegyületre hivatkozással 20 történik (lásd J. A. C. S. 84, 3400 (1962), J. Chem. Soc. 5031 (1965)). A „cefem" kifejezés az alap cefamszerkezetre vonatkozik, egyetlen olefines kettős kötéssel. A cefalosporin antibiotikumok igen érdekesek, 25 minthogy köztük számos eredményesen alkalmazható olyan patogén baktériumok okozta fertőzések kezelésére, melyek közül egyesek más antibiotikumokkal szemben rezisztensek. Penicillin-vegyületeket ipari méretben, nagyobb mennyiségben állítanak elő, és a 30 cefalosporin-vegyületek iránti, fokozatosan növekvő érdeklődés miatt igen lényeges olyan hozzáférhető gyártási technológiákkal rendelkezni, melyek segítségével a penicillin-típusú vegyületek egyszerű módszerrel alakíthatók át cefalosporinokká. A 3 275 626 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás általános módszert ismertet antibiotikumok előállítására, beleértve a cefalosporinokat is, melyben az ún. penicillin-szulfoxidot savas körülmények között, kb. 100-175 C° közötti hőmérsékletre melegítik. Azt találtuk, hogy a 3 275 626 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett reakcióban elérhető kitermelésnél lényegesen nagyobb kitermeléssel nyerhető ki cefalosporin vegyületek, ha gondosan kiválasztjuk: (A) a reakcióban alkalmazott oldószert, (B) a savas katalizátort és (C) a reakció hőmérsékletét és időtartamát. A (C) legalábbis bizonyos mértékig függ a kiválasztott oldószertől és katalizátortól. A 7j3-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-észtereket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy 6|3-acilamidopenicillánsav-l-oxid-észtereket rendezünk át (mely utóbbi vegyületre a továbbiakban penicillin-oxidként hivatkozunk), valamely savas katalizátor, mint alkil-, aralkil- vagy arilszulfonsav (például metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav), vagy valamely foszforsav (például ortofoszforsav, polifoszforsav, pirofoszforsav,. foszforossav, vagy foszfonsav), továbbá valamely oldószer, így egy 165811 1
