165803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az emésztőrendszerbe kerülő gyógyászati készítmények bevonására alkalmas új kopolimerek és észterszármazékaik előállítására

165803 13 14 a bevont készítményeket igen nagy óvatossággal kell kezelnünk, nehogy a felületi réteg sérülése miatt a hatóanyag a szükségesnél előbb felszabaduljon. Ezenfelül, az észterezett alkanol-kopolimerek általában magasabb pH-értéken oldódnak, mint az észterezett alkilénglikoléter-kopolimerek. Mivel az előző vegyületek pH-tól függő oldhatósága kevésbé változtatható, használatuk csak azoknak a készítményeknek a kezelésére korlátozódik, amelyek az intestinalis tractus magasabb pH-jú szakaszain szívódnak fel. A 3. táblázatban különböző észterezet alkanol-kopolimerek pH-tól függő oldhatóságát adjuk meg. 3. táblázat Kopolimer+

Az a pH-érték, ahol a kopolimerek 60 percnél rövidebb idő alatt * oldódnak VIII 7,0 IX 7,0 X 7,0 XI 8,0 XII 8,0 +A 3. táblázatban felsorolt kopolimerek: VIII. az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részleges (50%) metilésztere; IX. az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részleges (50%) etilósztere; X. az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részleges (50%) izopropilésztere; XI. az akrilsav-n-butilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részleges (50%) metilésztere; XII. az akrilsavizobutilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részleges (50%) metilésztere. A 3. táblázatban megadott oldódási idő olyan bevonatokra vonatkozik, amelyek a 2. táblázat kapcsán ismertetett eljárással készültek. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a legtöbb készítmény, amit a kopolimer észterezett alkanolszármazékának és az észterezett alkilénglikoléterszármazékának elegyével készítünk, könnyebb ós gazdaságosabban állítható elő, mintha az észterezett kopolimerek bármelyikét egymagában használjuk. Ennek oka, hogy a kétféle típusú észterezett kopolimer keverve kiegyenlíti egymás előnytelen tulajdonságait. A kopolimerek bármilyen arányban keverhetők. Mivel a kopolimerek észterezett alkilénglikolszármazékai rugalmasabbak, ugyanakkor hidrofil tulajdonságuk miatt lassan száradnak, ugyanakkor a kopolimerek észterezett alkanolszármazékai merevebbek, de viszonylag gyorsan száradnak; a kettő kombinációjával olyan terméket állíthatunk elő, amellyel gyorsan és gazdaságosan előnyös tulajdonságú felületi bevonatok készíthetők. így olyan orálisan szedhető gyógyszerészeti készítményt állíthatunk elő, amely viszonylag tág pH-határok között oldódik és az előállítás maga gazdaságos és az előállított termék minősége állandó. Az orálisan szedhető, az akrilav-(l-4szénatomos)-alkilészter-telítetlen többértékű karbonsavhidrid kopolimer észterezett 1—4 szónatomos alkanolszármazékának és az akrilsav-(l-4 szénatomos)-alkilészter-telítetlen többértékű karbonsavanhidrid kopolimer észterezett alkilénglikoléterszármazékának kombinációjából álló készítményeket a 2. és 3. példában ismertetett eljárásokhoz hasonlóan 5 állítjuk elő. A különbség az, hogy a kétféle észterezett kopolimert 9:1 és 1:9 közötti arányban keverjük. Oldószerként hasonló oldószerelegyet használunk, az oldat koncentrációja is azonos az előzőekben megadottal. Előnyösen olyan elegyet használó lünk, amelyben az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részleges (50%) metilészterének és az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen (50%) észterezett dietilénglikol-monom etilészter-származékának aránya 1:1. 15 Egy kopolimer észterezett alkanolszármazékának és észterezett alkilénglikoléterszármazékának egyesítésével szintén előállítható olyan termék, amelyből a hatóanyag hosszabb idő alatt válik szabaddá. Ilyen eljárást mutatunk be az 5. példában. 20 5. példa A 4. példában ismertetett eljárást ismételjük meg, és a gyógyszert tartalmazó szemcséket három egyforma részre (A, B és C) osztjuk. Az A terméket 25 félretesszük, a B és C csoportba tartozó szemcséket a következőképpen kezeljük: A B terméket orálisan szedhető készítménnyé alakítjuk. A szemcséket a bevonatkészítéskor szokásosan használt, megfelelő térfogatú edénybe 30 helyezzük, az edényt percenkénti 48 fordulattal forgatjuk. 0,5%, a disznózsír desztillációjávai előállított acilezett monogliceridet tartalmazó aceton és etilacetát 1:1 arányú elegyóbe akrilsavetilésztermaleinsavanhidrid kopolimer részleges (50%) észte-35 rezett dietilénglikol-monometiléter-származékának 1:1 arányú keverékének olyan mennyiségét adjuk, hogy koncentrációja 5% legyen. Az oldatot folyadékszóróba öntjük. A szórófej szelepét úgy állítjuk be, hogy finoman osztott folyadékcseppeket állít-40 hassunk elő. Az oldatot a szemcsékre permetezzük, mégpedig olyan sebességgel, hogy az oldószer gyors elpárolgása miatt folyadékcseppek ne keletkezzenek a szemcsék felületén. A permetezést addig folytatjuk, míg a szemcséken teljes súlyuk 15%-ának meg-45 felelő súlyú bevonat nem keletkezik. Ezt a kezelés előtti és utáni súlymérés adataiból állapítjuk meg. A bevonattal ellátott termékből meleg levegő átáramoltatásával elpárologtatjuk a maradék oldószert. Ezután híg cukorszirup segítségével egy felü-50 leti cukor réteget alakítunk ki a szemcsében és megszárítjuk azokat. A C terméket a B-hez hasonló eljárással kezeljük, • azzal a különbséggel, hogy a bevonatot olyan kopolimer keverékkel állítjuk elő, amelyben az akril-55 savizobutilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részleges (50%) metilészterének és az akrilsavizobutilészter-maleinsavanhidridkopolimerrészlegesen(50% észterezett dietilénglikol-monometiléter-származékának aránya 1:5. 60 Az A csoportba osztott szemcsékből a d-propoxifénhidroklorid a beszedést követően azonnal felszabadul. A B termékből a d-propoxifénhidroklorid akkor szabadul fel, amikor a szemcsék a gastrointestinalis tractus azon helyére jutnak, ahol a pH 5,5 és 65 6,0 között van. A C termékből felszabaduló d-pro-7