165803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az emésztőrendszerbe kerülő gyógyászati készítmények bevonására alkalmas új kopolimerek és észterszármazékaik előállítására
11 165803 12 mindegyik kapszula felületén 50 mg súlyú szilárd halmazállapotú bevonat képződik. Ezt a kapszulák kezelés előtti és utáni mérésével állapítjuk meg. Ezután az oldószert a bevonatról úgy távolítjuk el, hogy a mozgó kapszulák között meleg levegőt áramoltatunk át. Az így kezelt kapszulákat az emésztőrendszerbe kerülő, bevonattal rendelkező készítmények vizsgálatára, a 2. példában ismertetett vizsgálattal ellenőrizzük. A kapszulák rendkívül előnyös tulajdonságúak, ugyanis a gyomorban uralkodó körülmények között egy óra múlva is változatlanok maradnak, míg a belekben uralkodó viszonyokhoz hasonló körülmények között tíz perc alatt feloldódnak. 4. példa Olyan gyógyszerészeti készítményt állítunk elő, amelyből a hatóanyag hosszabb idő alatt válik szabaddá. 16—30 mesh szemcsenagyság cukordarabkákat a tabletták bevonásakor szokásosan használt edénybe helyezünk, és az edény tartalmát percenként 24-et forduló keverővel keverjük. A mozgásban lévő szemcséket akáciagumi vizes oldatával kezeljük, majd a keverést a bevonat megszilárdulásáig folytatjuk. Ezután a szemcsékre 100—200 mesh méretű d-propoxifénhidroklorid port szórunk, addig, amíg a tabletták összetapadása megszűnik, és keverés közben szabadon mozognak. Az akáciagumi és a d-propoxifénhidroklorid adagolását váltakozva addig folytatjuk, míg a cukorszemcsék 50—60% d-propoxifénhidrokloridot tartalmaznak. 3,25 kg cukorszemcsére körülbelül 0,75 kg akáciagumit és 6,0 kg d-propoxifénhidrokloridot adagolunk. Mivel a d-propoxifénhidroklorid egy része az edény falára rakódik, másrészt egy része az eljárás természetéből adódóan elvész, a használandó akáciagumi mennyisége változhat. A szemcsékre lerakódott d-propoxifénhidroklorid mennyiségét méréssel határozzuk meg. Miután a d-propoxifénhidroklorid teljes mennyiségét a szemcsékre juttattuk, a bevonatot cukorréteggel fedjük. Az így előállított szemcséket három, azonos mennyiségeket tartalmazó, csoportra osztjuk (A, B és C csoport). Az A csoport szemcséit félretesszük, a másik két csoport szemcséit szájon keresztüli szedésre alkalmas, a d-propoxifénhidrokloridot különböző pH-értékeken felszabadító készítménnyé alakítjuk. A B készítményt a következőképpen kezeljük: a szemcséket a tabletták bevonatának készítésére szokásosan használt, megfelelő térfogatú edénybe helyezzük, és az edény tartalmát percenkénti 48 fordulattal keverjük. 0,5%, disznózsír desztülációjával előállított acilezett monogliceridet tartalmazó aceton és etilacetát 1:1 arányú elegyébe 5% mennyiségű akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer felerészben észterezett dietilénglikol-monometiléterszármazékot adunk, az oldatot folyadékszóróba töltjük. A szórófejet úgy állítjuk be, hogy finom eloszlású ködöt állíthassunk elő, majd bepermetezzük a szemcsék felületét. A permetezést úgy végezzük, hogy az oldószer gyors elpárolgása lehetséges legyen, így nem keletkeznek folyadékcseppek a szemcsék felületén. A permetezést addig folytatjuk, míg a kopolimer bevonat súlya eléri a szemcse összsúlyának 15%-át. Ezt a kezelés előtti és utáni súlymérésből számított különbségből állapítjuk meg. A visszamaradó oldószert úgy párologtatjuk el a be-5 vonatból, hogy a mozgásban lévő szemcsék között meleg levegőt áramoltatunk át. Ezután egy cukorból álló fedőréteggel vonjuk be a készítményt oly módon, hogy híg cukorszirupban áztatjuk a szemcséket, majd elpárologtatjuk a bevonatból a vizet. 10 AC készítményt a B készítményhez hasonló módon kezeljük, azzal a különbséggel, hogy a kopolimer bevonatot akrilsavizobutilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen (50%) észterezett dietilénglikol-monometiléter-származékával készítjük. 15 Az A készítményből a d-propoxifénhidroklorid a beszedés után azonnal felszabadul. A B készítményből akkor szabadul fel a d-propoxifénhidroklorid, amikor a drazsé a gastrointestinalis tractus olyan szakaszához érkezik, ahol a pH 5,5 és 6,5 20 közötti értéket ér el, míg a C termékből abban az esetben válik szabaddá a d-propoxifénhidroklorid, amikor a környezet pH-ja 7,0 és 7,5 közötti értékű. Az A, B és C csoport szemcséit egyesítük és erőteljesen keverjük, majd szilárd, két darabból össze-25 állítható zselatin kapszulákba töltjük. így olyan gyógyszerészeti készítményt kapunk, amelyből a d-propoxifénhidroklorid a gastrointestinalis tractus három különböző szakaszán válik szabaddá és felszívhatóvá. 30 A találmány szerinti eljárás másik előnyös kivitelezési változataként, előnyösen használható, orálisan adagolható készítmények előállítására úgy járunk el, hogy az akrilsav-(l—4 szénatomos)-alkilészter-telítetlen többórtékű karbonsavanhidrid ko-35 polimer részlegesen észterezett alkilénglikoléterszármazékait akrilsav-(l-4) szénatomos)-alkilésztertelítetlen többórtékű karbonsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett 1—4 szónatomos alkanolszármazékaival keverjük, ós ezzel kezeljük a gyógy-40 szerészeti készítményt. A részlegesen észterezett alkilénglikoléteres kopolimer ós a részlegesen észterezett alkanolos kopolimer közötti arány 9:1 és 1:9 között lehet, ez az arány előnyösen 1:1. A részlegesen észterezett alkanol-kopolimer elő-45 nyösen egy I vagy II általános képletű egységekből felépülő vegyület, ahol R1 1—4 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom vagy metilcsoport, és ahol R3 és R 4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos 50 alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy az R3 - és 4R 4 csoportok 10—50%-a 1—4 szénatomos alkilcsoport, n 70-es 2000 közötti egész szám; és ahol x és y 1—5, egész számok. Az alkanol-észterezett kopolimereket az 1. példá-55 ban megadott eljárás szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az alkilénglikoléter helyett a megfelelő alkanolt használjuk. Az így előállított kopolimereket az orálisan szedett készítmények bevonatának készítésére oldódá-60 si tulajdonságai miatt előnyösen használhatjuk. Ugyanakkor ezek az észterezett kopolimerek törékenyek, a fedőréteg sértetlenségének biztosítására viszonylag vastag réteggel kell bevonni a készítményt (tabletta stb.). Ezenkívül a fenti észterezett 65 kopolimerből készült bevonat törékenysége miatt 6
