165803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az emésztőrendszerbe kerülő gyógyászati készítmények bevonására alkalmas új kopolimerek és észterszármazékaik előállítására

165803 9 10 merek csak pH 7, vagy ennél magasabb pH-értéken oldódnak, és így megvédik a gyógyszert az intestinalis tractus legtávolabbi szakaszáig. A találmány szerinti eljárással előállított részlegesen észterezett kopolimereket a gyógyszerészeti készítmények megvédésére különbözőképpen használhatjuk, például (1) folyékony halmazállapotú anyaggal történő bevonatkészítéssel, azaz például permetezéssel, folyadékba mártással, folyadékágyas fedéssel stb.; (2) száraz anyaggal kivitelezett bevonatkészítéssel, például a tabletták nyomás alatt végzett bevonásával, elektrosztatikus bevonatkészítéssel ; és (3) a gyógyszer és a kopolimer keverékének elkészítésével, például homogén keverékek előállításával. A homogén keverékek készítésekor a gyógyszert a kopolimerrel száraz porként, oldatként, szuszpenzióként vagy olvadékként alaposan keverjük. A folyékony halmazállapotú elegyeket szárítjuk és aprítjuk, az olvadékokat lehűtjük és szintén aprítjuk. A száraz, gyógyszert és kopolimert tartalmazó elegyeket poralakban vagy szemcsés készítményként használhatjuk, esetleg tablettákat, labdacsokat, kapszulákat, vagy más ehhez hasonló gyógyszerészeti készítményeket állítunk elő. A részlegesen észterezett kopolimerek előállítását az 1. példában részletesen ismertettük, a következő példákban ezeknek a vegyületeknek a felhasználását szemléltetjük a szájon keresztül szedhető, a hatóanyagot hosszabb idő alatt felszabadító gyógyászati készítmények előállítására. 2. példa 2,5 kg, egyenként 500 mg súlyú paraaminoszalicilsav (PAS) tablettát a tabletták bevonására szokásosan használt, megfelelő térfogatú edénybe helyezünk, és az edény tartalmát percenként 10—12 fordulatszámú keverővel keverjük. A tablettákat háromszor kezeljük sűrű sziruppal, majd magnéziumoxid és szitált zsírkő 2:1 arányú keverékével. Ezután a kezelt tablettákat egy éjszakán át 37 °C hőmérsékleten szárítjuk. A részlegesen bevont, száraz tablettákat egy rögzítő sellakréteggel vonjuk be, majd 8 2/3 rész szitált zsirkőpor és 1 1/3 rész akácia keverékével kezeljük. Szárítás után a tablettákat egy végső fedőréteggel vonjuk be. Ezt a következőképpen végezzük. Bevonatot készítünk 2 3/4 rósz akácia és 2 1/2 rész szacharóz elegyével, majd két réteg sziruppal fedjük a tablettákat. Ezután 7 rész kálciumszulfát, 2 1/2 rész szitált zsirkőpor ós 1/2 rész akácia keverékével készítünk bevonatot. A bevonattal ellátott tablettákat ezután eltávolítjuk az edényből és egy éjszakán át 37 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az így elkészített, fedőréteggel bevont PAS tablettákat három, azonos számú tablettát tartalmazó csoportra osztjuk (A, B és C csoport). Mindhárom csoportot részlegesen észterezett alkilénglikoléter kopolimerrel kezeljük. Az A csoport bevonása fedőréteggel: 0,5%, disznózsír desztillációjával előállított acilezett monogliceridet tartalmazó aceton és etilacetát 1:1 arányú elegyében 5%-os mennyiségű akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer felerészben észterezett dietilénglikol-monometilóter-származékát oldjuk, az oldatot folyadékszóróba töltjük. A folyadékszórót úgy állítjuk be, hogy igen finom ködöt készíthessünk, majd percenként 10—12 fordulatszámú keverés közben bepermetezzük a PAS 5 tabletták felületét. A permetezést úgy végezzük, hogy eközben a tabletták felületéről az oldószer folyamatosan elpárologjon, és ne képződjenek folyadékcseppek a tabletták felszínén. A permetezést addig végezzük, míg kb. 20 mg mennyiségű fedő-10 réteg rakódik le egy-egy tablettára. Ezt úgy állapítjuk meg, hogy 100 tablettát a kezelés előtt és után lemérünk, és a két mérés különbségéből következtetünk a felületre rakódott anyag mennyiségére. Az oldószer elpárolgását meleg levegő átáramoltatá-15 sával segítjük elő. A B csoport bevonása fedőréteggel: A B csoport PAS tablettáinak kezelését az A csoportnál leírt módon végezzük el azzal a különb-20 seggel, hogy a bevonatot 0,5%, disznózsír desztillációjával előállított acilezett monogliceridet tartalmazó aceton és etilacetát 1:1 arányú elegyében oldott 5%-os mennyiségű akrilsavizobutilészter-maleinsavanhidrid kopolimer felerészben észterezett 25 dietilénglikol-monometiléter-származékával készítjük. A G csoport bevonása fedőréteggel: A C csoport PAS tablettáinak kezelését az A cso-30 portnál leírt módon végezzük el azzal a különbséggel, hogy a bevonatot 0,5%, disznózsír desztillációjával előállított acilezett monogliceridet tartalmazó aceton és etilacetát 1:1 arányú elegyében oldott 5%-os mennyiségű akrilsavetilészter-maleinsavan-35 hidrid kopolimer felerészben észterezett dipropilénglikol-monometiléter-származékával készítjük. A különböző vegyületekkel a fentiekben megadott eljárással bevont tablettákat az emésztőrendszerbe kerülő bevonattal ellátott készítmények vizsgálatá-40 ra kifejlesztett stabilitási vizsgálatnak (United States Pharmacopoeia XVII; 920 oldal) vetjük alá. Az eredmények világosan jelzik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer lényegében felerészben 45 észterezett dietilénglikol-monometiléter-származéka, vagy az akrilsavizobutilészter-maleinsavanhidrid kopolimer felerészben észterezett dietilénglikolmonometiléter-származéka, vagy az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer felerészben észte-50 rezett dipropilénglikol-monometiléter-származéka kitűnően használható az emésztőrendszerbe kerülő készítmények bevonatainak készítésére. 3. példa 55 2 kg, átlátszó, N° 1. típusú zselatin kapszulát megfelelő térfogatú edénybe helyezünk és 10—12 percenkénti fordulatszámú keverővel keverünk. 0,5%, disznózsír desztillációjával előállított acilezett monogliceridet tartalmazó aceton és etilacetát 60 1:1 arányú elegyében 5% akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer felerészben észterezett etilénglikol-monometiléter-származékot oldunk, az oldatot folyadékszóróba öntjük. Az oldatot kis nyílású csövön át a mozgásban levő kapszulák felületére 65 juttatjuk. A permetezést addig folytatjuk, míg 5