165803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az emésztőrendszerbe kerülő gyógyászati készítmények bevonására alkalmas új kopolimerek és észterszármazékaik előállítására

165803 7 8 az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett dietilénglikol-monoizobutiléter-származékát; az akrilsavmetilészter-citrakonsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett dietilénglikol-monoizopropiléter-származékát és az akrilsavizobutilészter-itakonsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett dipropilénglikol-monometiléter-származékát. Különösen előnyös tulajdonságú vegyületek a következők: I. az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen (50%) észterezett etilénglikol-monometiléter-származéka; II. az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen (50%) észterezett propilénglikol-monometiléter-származéka; III. az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen (50%) észterezett dietilénglikol-monometiléter-származóka; IV. az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen (50%) észterezett dipropilénglikol-monometiléter-származéka; V. az akrilsav-n-butilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen (50%) észterezett dietilénglikol-monometiléter-származéka; VI. az akrilsavizobutilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen (50%) észterezett dietilénglikol -monometiléter-származéka és VII. az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen (50%) észterezett dietilénglikolmonometiléter-származéka. A különösen előnyös vegyületeknek az élő szervezeten belül (belekben) kifejezésre jutó előnyös tulajdonságainak bizonyítására 10%-os acetonos oldataikból hártyákat készítünk, és meghatározzuk azt a legalacsonyabb pH-értéket (fél pH-értékenként mérve), ahol a hártyák oldódnak. A 2. táblázatban megadjuk azokat a legalacsonyabb pH-értékeket, ahol az egyes kopolimerek részlegesen észterezett származékai 60 percnél rövidebb idő alatt oldódnak. 2. táblázat Kopolimer"1

" Az a pH-érték, ahol a kopolimer 60 percnél rövidebb idő alatt oldódik I 6,0 II 6,0 III 5,5 IV 6,0 V 7,0 VI 7,0 VII 6,0 +A római számok a különösen előnyös tulajdonságú vegyületeknek az előzőekben megadott sorszámát jelentik. A találmány szerinti eljárással előállított termékeket olyan készítmények előállítására használhatjuk, amelyekből egy alkotórész hosszabb idő alatt szabadul fel és amely készítmények egy gyógyszert tartalmaznak. A készítményekben együttesen van jelen (1) egy, a gyomor savas körülményeitől egy akrüsav- (1—4 szénatomos) -alkilészter-telí tétlen többértékű karbonsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett alkilénglikol-éter-származékával 5 vagy két vagy több ilyen kopolimer keverékével védett gyógyszer, és (2) egy gyógyszer, amely a gyomorban szabadul fel. A hosszabb idő alatt szabaddá váló gyógyszerészeti készítmények általában egy nem védett gyógyszer és a gyógyszer különböző vé-10 dett származékainak keverékéből állnak, mindegyik összetevő különböző, jellemző pH-értékeken válik szabaddá. A hatóanyagot hosszabb idő alatt felszabadító gyógyszerészeti készítmények előállításának célja, hogy abból egy előre meghatározott 15 mennyiségű hatóanyag a gyomorba kerüléskor szabaduljon fel, majd a gastrointestinalis tractus bizonyos részeibe kerülve szakaszosan újabb hatóanyagok váljanak szabaddá. Néhány esetben a hatóanyagot hosszabb idő 20 alatt felszabadító gyógyszerészeti készítmények a fentiekben ismertetett pH-értéktől függően felszabaduló összetevőkön kívül az oldószer mennyiségétől függő mértékben felszabaduló vegyületeket is tartalmazhatnak, amikor a hatóanyag idő előtti fel-25 szabadulása meggátolható abban az esetben, ha a készítmény a hiperaktív bélmozgás következtében túl gyorsan halad keresztül az intestinalis tractuson. Ilyen vegyületként zsíralkoholokat, savakat, viaszokat, mono-, di- és triglicerideket, ezek észtereit, 30 dikarbonsavak észterszármazékait és hasonlókat használhatunk. A hatóanyagot hosszabb idő alatt felszabadító készítményekbe előnyösen használhatunk olyan gyógyszereket, mint például az amfetaminok, barbiturátok, acetilszalicilsav, d-pro-35 poxifénhidroklorid, adrenokortikoszteroidok és a fenotiazinok. A találmány szerinti eljárással előállított részlegesen észterezett kopolimerek tulajdonságai nagymértékben változtathatók. A 2. táblázatban meg-40 adott adatokból kitűnik, hogy az egyes vegyületek pH-értéktől függő oldhatósága szintén tág értékek között változik. A kopolimerek tulajdonságai összegezhetők. A polimereket összekeverve olyan termékeket állíthatunk elő, amelyeket hidrofil tulajdon-45 ságaik és megfelelő pH-értéken bekövetkező oldódásuk miatt előnyösen használhatunk a gyógyszerészeti készítmények megvédésére a gyomor savas körülményeitől. A találmány szerinti eljárással előállított kopolimereket a gyógyszerészeti készítmé-50 nyék védelmére használva nagyon hatásos, megbízható és gazdaságosan előállítható gyógyszeréket kapunk, amelyekből a hatóanyag hosszabb idő alatt szabadul fel. Ezenfelül, mivel a találmány szerinti eljárással előállított különböző polimerek 55 különböző és széles határok közötti pH-értéken oldódnak, bizonyos terméket olyan gyógyszerészeti készítmények előállítására is felhasználhatunk, amelyekből a hatóanyag a gastrointestinalis tractus olyan pH-jú szakaszán szabadul fel, ahol annak ab-60 szorpciója a legjobb. így például, egyes gyógyszerek jobban abszorbeálódnak a patkóbélből mint az éhbélből, vagy bármely más intestinalis szakaszból, és így olyan készítményt állítunk elő, amely a patkóbél végső szakaszán általában mérhető 5,5—6,0 pH-65 értékek között oldódik. Másrészről, bizonyos kopoli-4