165803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az emésztőrendszerbe kerülő gyógyászati készítmények bevonására alkalmas új kopolimerek és észterszármazékaik előállítására

165803 5 6 séklete eléri a 80 °C-ot, 25 ml benzolt adunk az elegyhez, majd 75 °C hőmérsékleten folytatjuk a reakciót. A teljes mennyiségű akrilsavetilészter beadagolása után a további 155 ml benzolt is hozzáadjuk az elegyhez, amelyet további három órán át 75 °C hőmérsékleten tartunk. 2. lépés: Az 1. lépésben előállított, benzolos oldatban levő 150 g nyers etilakrilát-maleinsavanhidrid kopolimerhez erőteljes keverés közben 1750 ml dietilénglikol-monometilétert adunk, és a reakcióelegy hőmérsékletét 70 °C-on tartjuk. 250 ml dietilénglikol-monometiléterben 10,0 g nátriummetoxidot oldunk, és az oldatot azonnal az oldott állapotban levő kopolimerhez adjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét 70 °C-on tartjuk, és a keverést 60 percen át folytatjuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet és megállapítjuk a reakció teljességét oly módon, hogy az elegy infravörös spektrumában ellenőrizzük az 5,4 /j, és 5,6 JX hullámhosszúságokon jelentkező, az anhidridre jellemző maximumok távollétét. A beadagolt anhidrid teljes átalakulásakor erőteljes keverés közben 20 liter 0,1 n sósav adagolásával kicsapjuk a terméket a reakcióelegyből. A keletkező termék fehér színű, rugalmas massza, amit a keverőről elkülöníthetünk. Nyomás alatt eltávolítjuk a termékből a savas oldatot. Az így előállított akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer jenek felerészben észterezett dietilénglikol-monometiléter-származékát kis darabokra vágjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten, 48 órán át szárítjuk. A kopolimerek fenti eljárással előállított részleges észtereinek molekulasúlya legalább 15 000. Ha az I vagy II általános képletekben n = 70, az akrilsavmetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer etilénglikol-monometiléter 10%-os részleges észterszármazékának molekulasúlya 14 000. (Abban az esetbe, amikor x és y egyenlő 1.) Előnyösen olyan kopolimereket állítunk elő, amelyeknek molekulasúlya 100 000 és 300 000 között van. Még egymilliós vagy ennél nagyobb molekulasúlyú kopolimerek is előnyös tulajdonságúak és előnyösen használhatók. A polimer molekulasúlya a belső viszkozitás mutatószámával jellemezhető. Ezt úgy határozzuk meg, hogy az előnyös oldószerrel, például acetonnal, elkészítjük a polimer hígított oldatát, és a viszkozitásmérést ismert módon, 30 °C hőmérsékleten elvégezzük. A belső viszkozitás értékének meghatározására megmérjük az oldószer átfolyási idejét, és megmérjük a polimer készítmény több hígított oldatát. A mérést Cannon Ubbelohde Viscosimeter-en vagy hasonló műszeren végezzük, 30 °C hőmérsékleten. Minden koncentrációértékre vonatkozóan meghatározzuk a relatív viszkozitást. A relatív viszkozitás alatt a polimer oldat átfolyási idejének és az oldószer átfolyási idejének hányadosát értjük. A specifikus viszkozitást úgy számítjuk ki, hogy a relatív viszkozitás leolvasott értékéből kivonunk egyet, majd a csökkentett specifikus viszkozitás értékét elosztjuk a koncentráció gramm/100 ml-ben kifejezett értékével, amikor megkapjuk a specifikus viszkozitást. A redukált specifikus viszkozitás értékeit koordinátarendszerben ábrázoljuk, és a görbe legmegfelelőbb részét (egyenes) nulla koncentrációértékre extrapoláljuk. A csökkentett specifikus 5 viszkozitás nulla koncentrácioertekre extrapolált értékét belső viszkozitásnak nevezzük. Az 1. példa 1. lépésében megadott eljárással előállított etilakrilát-maleinsavanhidrid kopolimerek molekulasúlyának állandóságát határozzuk meg. 10 Nem észterezett kopolimert különítünk el kilenc különböző reakció során dietiléteres kicsapással. Az elkülönített termék relatív molekulasúlyának meghatározására megmérjük azok belső viszkozitását. A viszkozitásmérést Cannon Ubbelohde Vis-15 cosimeter-en végezzük, a mért oldatok kopolimerkoncentrációja 2,0 g, 1,33 g, 1,0 g, 0,5 g és 0,25 g per 100 ml aceton. Az átfolyási időt 30,00 °C (±0,05 °C) hőmérsékleten határozzuk meg. Az 1. táblázatban az előzőekben megadott módon, 20 kilenc reakcióban előállított akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer belső viszkozitását adjuk meg: 1. táblázat ;t száma Belső viszkozitás (n) 1 0,385 2 0,545 3 0,540 4 0,405 5 0,785 6 0,635 7 0,380 8 0,640 9 0,315 Az adatokból kiderül, hogy széles határok közötti molekulasúlyú kopolimerek is előnyös tulaj doságúak, mivel mind a kilenc kísérletben előállított ter-40 mékből előnyös tulajdonságú végterméket állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással többek között a következő — a találmány oltalmi köréhez tartozó — vegyületeket állíthatjuk elő: 45 az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett dipropilénglikol-monoetiléterszármazékot; az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett trietilénglikol-mono-n-pro-50 piléter-származékát; az akrilsavetilészter-citrakonsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett dietilénglikol-monometiléter-származékát; az akrilsavetilészter-citrakonsavanhidrid kopoli-55 mer részlegesen észterezett tripropilénglikol-monometiléter-származékát; az akrilsavizobutilészter-itakonsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett trietilénglikol-monoetiléter-származékát; 60 az akrilsavetilészter-itakonsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett dietilénglikol-monometiléterszármazékát; az akrilsavetilészter-maleinsavanhidrid kopolimer részlegesen észterezett tetraetilénglikol-mono-65 metiléter-származékát; 3