165772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-[4-(p-fluorfenil)-4-oxo-butil]-3-fenoximetil-pirrolidinek előállítására

165772 7 8 56%-os vizes káliumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot desztüílációval tisztítjuk. A kapott l-benzil-3-klórmetil-pirrolidin 1 Torr nyomáson 115-120°-on forr. d) l-Benzil-3-[(o-metoxi)-fenoximetil]-pirrolidin 17,2 g (0,75 mól) fémnátriumot 600 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 100 g (0,8 mól) gvajakol 100 ml vízmentes etanollal készített oldatát. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 400 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldjuk, és a reakciókeveréket keverés közben nedvesség kizárásával 90°-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten keverés közben kb. 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 105 g (0,5 mól) 1-benzil-3-klórmetil-pirrolidin 100 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatát, és a keverést még 16 órán át folytatjuk, miközben a belső hőmérsékletet változatlanul 90°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és 1 kg jeges vízbe öntjük. Erőteljes keverés után 30 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá, és éterrel többször extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, és 2n vizes nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot desztillációval tisztítjuk. ^Az 1-benzil-3-[(o-metoxi)-fenoximetil] pirroiidon I Torr nyomáson 190-200°-on, hidrokTőridja 148-149°-on olvad. e) 3-[(o-Metoxi)-fenoximetil]-pirrolidin 95 g (0,32 mól) l-benzil-3-[(o-metoxi)-fenoximetil]-pirrolidin 1000 ml 99%-os etanollal készített oldatához 10 g 5%-os palládiumszenet adunk. A reakciókeveréket hidrogénező berendezésben 1,1 atm hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 36 órán át rázzuk. Ezután szűrjük, a szüredéket vákuumban bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Az így kapott 3-[(o-metoxi)-fenoximetil]-pirroUdin 1,4 Torr nyomáson 152-154°-on forr. Hidrokloridja etanol-éter elegyből való átkristályosítás után 112—113°-on olvad. f) l-[4-(p-FTuorfenil)-4-oxobutil]-3--[(o-metoxi)-fenoximetil]-pirrolidin 10,4g (0,05 mól) 3-[(o-metoxi)-fenoximetil]-pirrolidint 200 ml butanolban oldunk, és az oldathoz 13,4g (0,055 mól) 4<p-fluorfenil>4-etiléndioxi-butilkloridot adunk. Ezután 15,2g (0,11 mól) kalcinált káliumkarbonátot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 24 órán át forraljuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml éterben oldjuk, és az éteres oldathoz 100 ml 3 n sósavat adunk. A képződött fázisokat 2 órán át élénk keveréssel összekeverjük. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, 3n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott 5 barnás olajat vákuumban desztilláljuk. A kapott l-[4-(,ß-fluorfenil)-4-oxobutil]-3-[(o-metoxi)-fenoximetilj-pirrolidon 1 Torr nyomáson 220-240° on forr. Iftaleinátja etanolból való átkristályosítás után 121-122°-on olvad. 2. példa l-[4-(p-FluorfenÜ)-4-oxobutü]-3-[(o-metoxi)-15 -fenoximetiíj-pirrolidin a) 3-Hidroximetil-pirrolidin 34 g (0,18 mól) l-benzil-3-hidroximetil-pirrolidint 20 vízmentes etanolban 5 g 5%-os palládiumszén jelenlétében 50°-on atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. Ezután a katalizátort szűréssel elválasztjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk (maximális fürdőhőmérséklet 40°). Ekkor maradékként 25 színtelen folyadék formájában 3-hidroximetil-pirrolidint kapunk, ez közvetlenül feldolgozható. b) l-[4-(p-Fluorfenil)-4-oxobutil]-3--hidroximetil-pirrolidin 30 19 g (0,19 mól) 3-hidroximetil-pirrolidint, 50,6 g (0,21 mól) 4-(p-fluorfenil)4-etiléndioxi-butilkloridot és 57,2 g (0,41 mól) káliumkarbonátot 200 ml butanolban 25 órán át keverés és visszafolyatás 35 közben forralunk. A sókat leszívatjuk, az oldatot vákuumban bepároljuk, a száraz maradékhoz 3n sósavat és étert adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A savas fázist és a kivált olajat együtt elválasztjuk, és 2n vizes nátriumhidroxid-ol-40 dattal meglúgosítjuk. A keveréket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Sötétbarna olajhoz jutunk. A nagyvákuumban átdesztillált l-[4-(p-fluorfenil)-4-oxo-45 butil]-3-hidroximetil-pirroUdin sárgás sűrűnfolyó 160-163° forrási hőmérsékletű (0,006 Torr) olaj. c) l-[4-(p-Fluorfenil)-4-oxobutil]-3-~ -klórmetil-pirrolidin 50 6,6 g (0,025 mól) l-[4-(p-fluorfenil)-4-oxobutü]-3-Udroxirrietü-pirrolidinhez 9 ml 12%-os éteres hidrogénkloridot adunk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékhoz 55 kloroformot adunk. A kapott oldathoz 2,1 ml (0,029 mól) tionilkloridot adunk, és 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a száraz maradékot jégre öntjük, n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 60 kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd ötször 30-30 ml 2 n sósavval extraháljuk. Az egyesített savas kivonatot n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot 65 vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük 4