165772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-[4-(p-fluorfenil)-4-oxo-butil]-3-fenoximetil-pirrolidinek előállítására

5 165772 6 Cantor, Aulendorf/Württemberg) c. könyvének 44. oldalán leírt módszer szerint meghatározva], valamint amfetaminsztereotipiákkal szemben antagonizmust [G; Stille „The Pharmakology of 8-kloro-ll-(4-metil-r-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e] [l,4]dia- 5 zepin (Clozapine)" című, az II Farmaco 1971. október 10. számában megjelent közleményében leírt módszer szerint meghatározva] mutat. Az ismertetett kísérleti eredményekből a vegyületek erős antipszichotikus és izomlazító hatása 10 állapítható meg. Patkányokkal végzett kísérletekben az I általános képletű vegyületek 1—20 mg/kg adagban perorálisan vagy parenterálisan beadva enkefalografikus módszerrel megállapítható módon kedvezően 15 befolyásolják az alvásképet. Ez a hatás krónikusan implantált patkányoknál mutatkozik, amikor is az agykéreg és a szubkortex EEG értékét, valamint a nyakizomzat EMG értékét a vizsgálati anyag beadása után 8 órán át regisztráljuk. Eközben az 20 állatok állandó megfigyelés alatt állnak. AZ EEG és EMG értékek, valamint az észlelt eredmények alapján meghatározható a különböző alvási fázisok időtartama. Ebben a kísérletben mindegyik állat a saját kontrolljaként szolgál. 25 Egerekkel végzett kísérletekben az I általános képletű vegyületek 5-20 mg/kg adagban váló beadás után 30 perc múlva forrólemez próbában elnyomják a nyalási reakciót. Ezenfelül az I általános képletű vegyületek 1—10 mg/kg perorális 30 adagban beadva csökkentik a fájdalmi reakciót, amely fenilbenzokinon intraperitoneális beadása után 30 perccel jelentkezik. Ezeknek a próbáknak az eredménye a vegyületek határozott fájdalomcsillapító hatására mutat. 35 Az I általános képletű vegyületek a fent leírt kísérleti eredmények alapján antipszichotikus szerekként, izomlazítókként, fájdalomcsillapítókként, valamint alvási zavarok kezelésére alkalmasak. A 40 beadandó adag az alkalmazott vegyülettől és a beadás és kezelés módjától függ. Általában az I általános képletű vegyületekből neuroleptikumként, izomlazítóként és fájdalomcsillapítóként 0,1 és 20 mg/kg közötti adag és alvási zavarok megszűnte- 45 tésére 0,5—20 mg/kg adag perorális vagy parenterális beadásával kielégítő eredmény érhető el. Nagyobb emlősöknél az I általános képletű vegyületeket antipszichotikumként, izomlazítóként, fájdalomcsillapítóként és alvási zavarok megszün- 50 tetésére napi 10 és 600 mg közötti adagban kell beadni. Ez az adag naponta 1—4-szer kisebb részadagokban vagy késleltetett formában is beadható. Egy egységadag, például perorális beadásra alkalmas tabletta 10 és 50 mg közötti I 55 általános képletű vegyületet tartalmazhat. Az I általános képletű vegyületek, illetve sóik perorálisan tabletták, szemcsék, kapszulák vagy drazsék formájában vagy parenterálisan injekciós oldat formájában adhatók be. 60 Egy tabletta például 10 mg l-[4<p-fluorfenil) -4-oxobutil]-3-[(o-metoxi)-fenoxi-metil]-pirrolidint, 70 mg laktózt, 5 mg kukoricakeményítőt, 5 mg talkumot és 0,1 mg magzéziumsztearátot tartalmazhat. 65 A következő példákban valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. Szobahőmérséklet általában 20 és 30 C° közötti hőmérsékletet jelent. 1. példa l-[4-(p-Fluorfenil)-4-oxobutil]-3-[(o-metoxi)-fenoximetil]-pirrolidin a) l-Benzil-3-metoxikarbonil-5-pirrolidon Keverővel, csepegtetőtölcsérrel és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba 710 g (6,64 mól) benzilamint töltünk, majd a lombikot jégfürdőn kb. 0 C°-ra hűtjük. Ezután keverés közben hozzácsepegtetjük 1000 g (6,33 mól) itakonsav-dimetilészter 650 ml vízmentes metanollal készült oldatát, ügyelve, hogy a hőmérséklet a 10°-ot ne lépje túl. Utána a reakciókeveréket még 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban desztilláljuk. A "•maradékhoz étert adunk mire kristályok képződnek, ezeket szűréssel elválasztjuk, és éterrel mossuk. Az így kapott 1 -benzil-3-metoxi-karbonil-5-pirrolidon 60,5—65°-on olvad. b) l-Jíenzil-3-hidroximetil-pirrolidin Keverővel, visszafolyató hűtővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt lombikban 1000 ml vízmentes éterben 59 g (1,55 mól) lítiumalumíniumhidridet szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 1-be nzil-3-metoxikarbonil- 5-pirrolidon 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket 3 órán át forraljuk, majd kb. 14 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 200 ml vizet hozzáadva alumíniumhidroxid válik ki, azt szűréssel elválasztjuk, etanolban szuszpendáljuk, és ismét szűréssel elválasztjuk. A szüredéket egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot 13 Torr nyomáson ledesztilláljuk. A 172 és 174° között átdesztilláló frakció az 1-benzü-3-hidroximetil-pirrolidin. c) l-Benzil-3-klórmetil-pirrolidin Gázbevezetőcsővel, keverővel és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban 370 ml kloroformban 200 g (1,05 mól) l-benzil-3-hidroximetil-pirrolidint oldunk. Ezután az oldatba keverés és külső hűtés közben hidrogénkloridgázt vezetünk telítésig. Utána a reakciókeveréket (csak kissé magasabb hőmérsékletű olajfürdőben) felforraljuk, és forralás közben hozzácsepegtetjük 238 g tionilklorid 380 ml kloroformmal készített oldatát. Még egy órai forralás után a feleslegben levő tionilkloridot és kloroformot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot lehűtjük, és 250 ml etanolt adunk hozzá. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz ismételt etanolos kezelés után 200 ml vizet adunk, összekeverjük és a reakciókeveréket izopropiléterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 3