165772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-[4-(p-fluorfenil)-4-oxo-butil]-3-fenoximetil-pirrolidinek előállítására

3 165772 4 hőmérséklete között van. A reakció időtartama 12 és 36 óra között van, előnyös körülmények között 24 óra. A reakció lezajlása után a védőcsoportot előnyösen savas kezeléssel szobahőmérsékleten 5 lehasítjuk. Alkalmas savak például a 3 n sósav, p-toluolszulfonsav stb. A savas kezelést iners szerves oldószerben, például metanolban vagy etanolban végezhetjük, vagy a védett reakcióterméknek vízzel nem elegyedő oldószerrel, például 10 dietiléterrel vagy benzollal készült oldatát 1—12 órán át egy vizes savoldattal rázzuk. A b) eljárásváltozatban célszerűen olyan VII általános képletű vegyületet használunk, amelyben a Z anionos távozó csoport, például egy 15 halogénatom, főleg klór-, bróm- vagy jódatom, vagy meziloxi- vagy toziloxicsoport. A VII általános képletű vegyület reagáltatása során az V általános képletű fenolt alkálifémfenolát, főleg nátriumfenolát formájában használjuk, ehhez pél- 20 dául a fenolnak egy alkálifémalkoholáttal való reagáltatásával juthatunk. A reakció V általános képletű fenolokkal is lehetséges, de ajánlatos azt egy savmegkötőszer, például trietilamin, dimetilanilin jelenlétében végezni. 25 A VII általános képletű vegyület egy V általános képletű fenollal, illetve fenolátjával iners szerves oldószerben, például egy alifás alkoholban, például metanolban, etanolban vagy egy apoláris, aprotikus oldószerben, például dimetilszulfoxidban, 30 dimetilformamidban, szobahőmérséklet és a megfelelő reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 90 C°-on reagáltatható. Az a) eljárásváltozat kitermelése 40—60%-a, a b) 35 eljárásváltozaté 13—30%-a az elméleti kitermelésnek. A kapott I általános képletű vegyület ismert módon, például extrakcióval és a kivonat bepárlásával, sóképzéssel stb. elválasztható, és ismert 40 módon, például átkristályosítással tisztítható. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületekhez a következőképpen juthatunk: Egy IV általános képletű vegyületet - ebben a 45 képletben Z a fenti jelentésű — iners szerves oldószerben, például egy alifás alkoholban, például metanolban, etanolban, vagy egy apoláris aprotikus oldószerben, például dimetilszufoxidban, dimetilformamidban, szobahőmérséklet és a megfelelő 50 reakciókeverék forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 90 C°-on egy V általános képletű fenollal, illetve célszerűen annak alkálifémfenolátjával reagáltatunk. Az így kapott VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R 55 és n a fenti jelentésűek — ezután debenzilezzük, és így egy II általános képletű vegyülethez jutunk. A debenzilezést előnyösen reduktív úton, vagyis hidrogénatmoszférában való katalitikus hidrogénezéssel, atmoszférikus vagy kissé nagyobb nyoma- 60 son, egy nemesfémkatalizátor, például 5%-os palládiumszén jelenlétében végezzük. Reakcióközegként előnyösen iners szerves oldószert, például egy alifás alkoholt, például etanolt választunk. A hídrogénezést célszerű szobahőmérsékleten végezni. 65 A debenzilezés további lehetősége az, hogy a VI általános képletű vegyületeket ismert módon egy klórhangyasavészterrel vagy brómcianiddal reagáltatjuk, és az így képződött uretánt, illetve ciánamidot ismert módon hidrolizáljuk. Az így kapott II általános képletű vegyületet a reakciókeverékből ismert módon, például a katalizátortól mentesített reakciókeverék bepárlásával és sóképzéssel elválasztjuk, és ismert módon, például átkristályosítással tisztítjuk. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt VII általános képletű vegyületekhez a következőképpen juthatunk: A VIII képletű vegyület debenzilezésével előállítjuk a IX képletű vegyületet. A debenzilezést előnyösen redukcióval, vagyis hidrogénatmoszférában atmoszférikus vagy kissé nagyobb nyomáson nemesfém katalizátor, például 5%-os palládiumszén jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Reakcióközegként előnyösen iners szerves oldószert, például egy alifás alkoholt, például etanolt használunk. A hídrogénezést célszerűen 50 C°-on végezzük. Az így kapott IX képletű vegyületet a II általános képletű vegyületeknek a III képletű vegyület reakcióképes észterével való reagáltatására már közölt körülmények között a III képletű vegyület reakcióképes észterével reagáltatjuk, amikor is az utóbbi vegyület oxocsoportja védett lehet, és így egy X képletű vegyülethez jutunk. A X képletű vegyületnek egy VII általános képletű vegyületté való átalakítását, amennyiben például Z klóratomot jelent, úgy végezzük, hogy a X képletű vegyületet iners szerves oldószerben, például kloroformban, szobahőmérséklet és a reakciókeverék forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 C°-on egy klórozószerrel, például tionilkloriddal, foszfortrikloriddal, foszforpentakloriddal, foszforoxikloriddal vagy más alkalmas savkloriddal reagáltatjuk. A többi VII általános képletű vegyület a X képletű vegyületből analóg módon, illetve egy VII általános képletű vegyület halogénszármazékából ismert módon állítható elő. A fenti eljárásokban kiindulási vegyületekként használt III, IV, V és VIII képletű vegyületek ismertek vagy ismert kiindulási vegyületekből ismert módon állíthatók elő. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek bázisok, megfelelő savakkal átalakíthatók savaddíciós sóikká. A sóképzésre szerves savként maleinsav, fumársav és oxálsav, szervetlen savként hidrogénklorid és hidrogénbromid alkalmas. Az I általános képletű vegyületeknek előnyös farmakológiai tulajdonságaik vannak. Egerekkel végzett kísérletekben az I általános képletű vegyületek 2—10 mg/kg perorális adagja erősen gátolja a futóaktivitást [R. Caviezel und A. Baillod, Pharm. Acta. Helv. 33, 469 (1958) módszere szerint mérve], miközben határozott izomlazulás észlelhető. Egerekkel végzett kísérletekben az I általános képletű vegyületek 0,1 és 20 mg/kg közötti szubkután adagja kataleptikus hatást [G. Stille „Zur Pharmakologie katatonigener Stoffe". (Editio 2