165761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
5 165761 6 általános képletű vegyület 7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxietiltio)-linkomicin. E vegyület antibakteriális hatása sokszorosa a linkomicinének, éppen ezért - analógjaival együtt - a linkomicinnel megegyező célokra alkalmazható. Az analóg sor 5 kisebb szénatomszámú tagjai különösen jó hatásúak Gram-negatív baktériumok ellen. Az (I) általános képletű vegyület és L-2-pirrolidinkarbonsavval acilezett származéka szabad bá- 10 zis, amelyből savaddíciós só állítható elő. A találmány szerinti eljárás mind a bázis, mind a savaddíciós só előállítására vonatkozik. Az addíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist alkalmas savval 7,0-nál kisebb pH-ig, 15 előnyösen pH 2—6-ig semlegesítjük. A semlegesítésre alkalmas savakra az alábbi példákat adjuk meg: sósav, kénsav, foszforsav, tiociánsav, fluorkovasav, hexafluorarzénsav, hexafluorfoszforsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maiéin- 20 sav, fumársav, pamoinsav, kólsav, palmitinsav, mukonsav, kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkó'sav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, 3-fenilszalicilsav, 5-fenilszalicilsav, 3-metilglutársav, O-szulfobenzoesav, ciklohexánszulfaminsav, ciklo- 25 pen tánpropionsav, 1,2-ciklohexándikarbonsav, 4-ciklohexándikarbonsav, oktadecenil-borostyánkősav, oktenilborostyánkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, heliantinsav, dimetilditiokarbaminsav, hexadecilszulfaminsav, oktadecilszul- 30 faminsav, szorbinsav, monoklórecetsav, undecilénsav, 4-hidroxiazobenzol-4-szulfonsav, oktildecilkénsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav, stb. A savaddíciós sókat a szabad bázissal meg- 35 egyező célokra alkalmazhatjuk vagy a bázisok minőségének javítására használhatjuk. E célból például úgy járunk el, hogy a szabad bázist oldhatatlan sóvá - például pikráttá - alakítjuk, a sót stisztítjuk, majd lúggal történő kezeléssel 40 szabad bázissá vagy cserebomlással más sóvá alakítjuk. A tisztítást például oldószeres extrakcióval és mosással, kromatográfiával, frakcionált folyadék-folyadék extrakcióval vagy kristályosítással végezzük. Adott esetben a bázis minő- 45 ségének javítására vízoldható sót — így hidrokloridot vagy szulfátot — készítünk, majd a só vizes oldatát különböző vízzel nem elegyedő oldószerekkel extraháljuk. Az extrahált savas oldatot lúggal kezelve ismét bázist állíthatunk elő 50 vagy a sót cserebomlással más sóvá alakíthatjuk át. A szabad bázist pufferként vagy antacidként is alkalmazhatjuk. A szabad bázist izocianáttal reagáltatva uretánokat állíthatunk elő, amelyeket 55 poliuretán-gyanták módosítására alkalmazhatunk. A bázis tiociánsavas addíciós sóit formaldehiddel kondenzálva gyantát állíthatunk elő, amelyet a 2 425 320. és 2 606 155. lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerint 60 páclevekben inhibitorként használhatunk. A szabad bázis toxikus savak alkalmas hordozóanyagaként is felhasználható: így például a fluórkovasavas addíciós só az 1 915 334. és 2 075 359. lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi le- 65 írások szerint molyirtószerként hasznosítható, a hexafluorfoszforsavas addíciós só a 3 122 536. és 3 122 552. lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerint parazitaellenes szerként alkalmazható. A találmány szerinti eljárásra — az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbiakban példákat ismertetünk. A példákban szereplő arányok -amennyiben mást nem adunk meg — az oldószerarányok kivételével súlyarányokat jelentenek. Amennyiben mást nem tüntettünk fel, a CGS-mértékrendszert alkalmazzuk. 1. példa Metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7(S)-(2--acetoxietiltio)-7-dezoxi-a-tiolinkozamidin (3. reakcióvázlat) 5,0 g metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-6,7-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tiolin- kozamidin, 50 ml etilénszulfid (tiirán) és 5,25 g jégecet elegyét Pyrex-üvegből készült leforrasztott csőben 20 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. Ezután az illékony anyagokat 100C°-on végzett bepárlással eltávolítjuk a reakcióelegyből, a párlási maradékot metilénkloridban oldjuk és feleslegben vett telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal keverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, végül az oldószert forgólombikos bepárlóban 40 C°-on végzett művelettel eltávolítjuk. A kapott szirup-konzisztenciájú sárga színű párlási — maradék a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nem tartalmaz kiindulási anyagot, (Rf = 0,50) a lemezen kisebb Rf-értéknél jelenik meg egy nagy folt (Rf = 0,69). A vizsgálatot szilikagél adszorbensen, 1:1 aceton-Skeliysolve B oldószerelegy futtatószerrel végeztük, a Skellysolve B oldószer technikai minőségű hexán. A fentiek szerint előállított szirup jelentős mennyiségben tartalmaz etilénszulfidból keletkezett polimer anyagokat, ezek eltávolítására a terméket kromatografáljuk. A műveletet 1200 g szilikagélt tartalmazó 5,7X89 cm méretű oszlopon végezzük, oldószerként 2:1 arányú etilacetát-Skellysolve B elegyet alkalmazunk. Egy liter oldószerelegy átfolyatása után 50 ml-es eluensfrakciókat szedünk, egészen addig, amíg a vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint a frakciók már nem tartalmaznak polimereket. Ezután az oszlopot etilacetáttal eluáljuk, a 81. és 170. számú frakciót egyesítjük és az oldószert forgólombikos bepárlóban 40 C°-on, 7 Hgmm nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. Ilyen módon 5,81 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 1:1:1:3 etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószerelegy felhasználásával ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 0,53 K-értéknél metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7(S)-(2--acetocietiltio)-7-dezoxi-a-tiolinkozamidint kapunk. 3
