165748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- (omega-cianoalkil)- benzomorfán-származékok és sóik előállítására
5 165748 6 2-(/3-cianoetil)-5-metil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-Ó3-cianometil)-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-03-cianoetil)-5-metil-6,7--benzomorfán 2'-hidroxi-2-(j3-cianoetil)-5,8,9-trimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-03-cianoetil)-3,5-dimetil--6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(/3-cianoetil)-5-fenil-6,7--benzomorfán 2'-hidroxi-2-((3-cianoetil)-5,9-dimetil-8--oxo-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-3'-metil-2-(ß-cianoetil)-5,9--dimetü-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-(|3-cianoetil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2, -hidroxi-3'metil-2-(j3-cianoetil)--5,9-dietil-6,7-benzomorfán 2'-metoxi-2-(|3-cianoetil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2'-acetoxi-2-(0-cianoetil)-5,9-dimetil--6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(jS-cianoetil)-5-03-metoxietil)-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(0-cianoetil)-5,9-dietil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(|3-cianoetil)-5-metil-9-etil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-0í-cianoetil)-5-etil-9-metil--6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(a-metil-|3-cianoetil)-5-metil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(a-metil-j3-cianoetil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(j3-metil-0-cianoetil)-5-metil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(/3-metil-j3-cianoetil)-5,9--dimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(a-etil-0-cianoetil)-5,9--dimetil-6,7-benzomorfán 2'-metoxi-2-(a-metil-/3-cianoetil)-5,9--dimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(|3-cianoetil)-9-metil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(7-cianopropil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2'-metoxi-2-(7-cianopropil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2'-metoxi-2-(j3-metil-7-cianopropil)-5,9--dimetil-6,7-benzomorfán 2'-acetoxi-2-(7-cianopropil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2'-acetoxi-2-(ß-metil-7-cianopropil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2-(7-cianopropil)-5,9-dimetil-6,7--benzomorfán 2-(j3-metil-7-cianopropil)-5,9-dimetü-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(7: cianopropil)-5-metil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(7-cianopropil)-9-metil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(7-cianopropil)-6,7-benzomorfán 2-(7-cianopropil)-5-metil-6,7-benzomorfán 2-(7-cianopropil)-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(7-cianopropil)-5,8,9-trimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-3'-metil-2-(7-cianopropil)-5,9--dimetil-6,7-benzomorfán 5 2'-hidroxi-2-(7-cianopropil)-5,9-dimetil-8--oxo-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(7-cianopropil)-3,5-dimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(7-cianopropil)-5-fenil-6,7-i o -benzomorfán 2'-hidroxi-2-(7-cianopropil)-S-(|3-metoxietil)-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(6-cianobutil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 15 2'-hidroxi-2-(Ő-cianobutil)-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(5-cianobutil)-5-metil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(ő-cianobutil)-5,9-dimetil--8-metilén-6,7-benzomorfán 20 2'-hidroxi-3'-metil-2-(6-cianobutil)--5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2-(6-cianobutil)-6,7-benzomorfán és hasonlók. 25 A 6,7-benzomorfán-származékok, mint a 2'-hidroxi-2,5,9-trimetil-6,7-benzomorfán (3 138 603 számú USA szabadalom), hatásos érzéstelenítő aktivitással rendelkeznek, de gyógyszerhez való hozzászokást váltanak ki. A hozzászokási hajlam 30 következtében ezen fájdalomcsillapítók alkalmazása a gyógyászatban szigorúan korlátozott. Meglepő, hogy az I. általános képletű 2-(co-cianoalkil)-6,7--benzomorfán-származékok, például a 2'-hidroxi-2--03-cianoetü)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, a 2'-hidr-35 oxi-2-(/3-cianoetil)-5-metil-6,7-benzomorfán, a 2'-acetoxi-2-(/3-cianoetil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, állat-tesztekkel bizonyítva, hosszabb idő után sem váltanak ki hozzászokási hajlamot. így például ezeket a vegyületeket patkányoknak 40 1 hónapon keresztül minden nap, orálisan vagy szubkután adagolva, az állatoknál fizikai függőséget nem okoznak, mint ahogy ezt az 1. táblázat mutatja. 45 1. Táblázat Dózis Absztinencia Vegyület mg/kg/nap 4 héten Szindróma 50 keresztül 2'-hidroxi-2-()3--cianoetii)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 20 -55 2'-hidroxi-2-(/3--cianoetil)-5-metil-6,7-benzomorfán 20 — 60 2-()3-cianoetil)--5-metil-6,7--benzomorfán 20 -2'-acetoxi-2-65 -G3-cianoetil)-5,9-3
