165748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- (omega-cianoalkil)- benzomorfán-származékok és sóik előállítására
7 165748 8 Vegyület Dózis mg/kg/nap 4 héten keresztül Absztinencia Szindróma -dimetil-6,7--benzomorfán morfin 2'-hidroxi-2,5,9--trimetil-6,7--benzomorfán 20 20 20 +++ ++ Megjegyzés: a Wistar-törzs hím patkányainak csoportját -testsúly 150g és minden csoport 20 hím patkányból állt- naponta kétszer, négy egymást követő héten, a teszt-vegyülettel szubkután kezeltük. A gyógyszer megvonását követő napon a testsúlyukat lemértük. A jelölések értelme a következő: +++ erősen csökken (körülbelül 5% csökkenés), ++ mérsékelten csökken, + kis mértékben csökken, — nem csökken. A megadott súlycsökkenések a tesztvegyületek narkótikus tulajdonságát mutatja. •• Az I. általános képletű 2-(co-cianoalkil)-6,7--benzomorfán-származékok továbbá erős fájdalomcsillapító hatást mutatnak. Szubkután előidézett vonaglásos görcs-tesztnél például sokkal kifejezettebb fájdalomcsillapító hatást. mutatnak, mint a pentazocin (2'-hidroxi-2-(3"-metil-2"-butenil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán), mely egyike a legerősebb, forgalomban levő fájdalomcsillapító szereknek, mint ahogy azt a 2. táblázat mutatja. 2. Táblázat Vegyület 2'-hidroxi-2-(/3-cianoetil)-5,9--dimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(0-cianoetil)-5--metil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(7-cianopropil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(7-cianopropil)-5-metil-9-etil-6,7-benzomorfán 2'-acetoxi-2-(j3-cianoetil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán morfin metilmorfin 2'-hidroxi-2,5-9-trimetil-6,7-benzomorfán pentazocin(2'-hidroxi-2-(3"-metil-2"-butenil-(5,9-di metil-6,7-benzomorfán) 0,9 2,9 3,0 0,85 0,3 1,4 14,0 3,5 17,5 Megjegyzés: a tesztelés a teszt-vegyület és a jertemzően szindrómát előidéző, intraperitóneális injekcióval adagolt 0,6%-os vizes ecetsav-oldat antagonizmusán alapszik. A tünetek együttes 5 jelentkezését a hasüreg időszakos összehúzódásával, a törzs csavarodásával és elfordulásával és a hátsó lábak kinyújtásával jellemezzük. Minden dózisszintnek megfelelően 5 egérből álló csoportot alkalmaztunk. A tesztvegyületeket az ecetsav-10 injekció beadása előtt 20 perccel szubkután adagoltuk. Az egerek számát feljegyeztük, melyek fájdalomra nem reagáltak. Az EDS0 értéket Iitchfeld-Wilcoxon módszere szerint számítottuk. 15 Az I. általános képletű 2-(oj-cianoalkü)-6,7--benzomorfán-származékot felhasználásra elkészít-, hetjük steril körülmények közt a sóforrna vízben, vagy fiziológiailag elfogadható vizes közegben, mint sóoldatban való oldásával és injekcióként 20 felhasználva ampullában tároljuk. Oldáshoz a só helyett a szabad bázist egy ekvivalens, vagy ennél több, gyógyászatilag elfogadható savval is alkalmazhatjuk. Más változat szerint, orális adagolásra alkalmas tabletta vagy kapszula formájában, 25 dózisegységekbe is bedolgozható önmagában, vagy erre alkalmas vivőanyagokkal, mint kalciumkarbonáttal, keményítővel, laktózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal és arab mézgával kombinálva. 30 A jelen találmány gyakorlatát és előnyös megvalósítását a következő példák szemléltetik. Az ezekben a példákban bemutatott eljárások módosítása a szakember számára nyilvánvaló, így 35 a példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. EDS0 (mg/kg) 40 1. példa 2'-Hidroxi-2-()3-cianoetil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 1,1 g 2'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 45 0,5 g nátriumhidrogénkarbonát, 0,42 g /3-klórpropionitril és 20 ml dimetilformamid elegyét 4 óra hosszat 120-160 C°-on melegítjük. A képződött csapadékot ezután leszűrjük, a szűrletet a dimetilformamid eltávolítására, csökkentett nyomá-50 son betöményítjük, majd a maradékhoz vizet adunk. A képződött csapadékot metanolból átkristályosítva 2'-hidroxi-2-(/3-cianoetil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt kapunk, olvadáspont: 165,5 C°. Termelés: 93,0%. 55 IVí;cm ~' : 2640, 2240, 1610, 1580, 1495, paraffin ' 1240 60 Elemzési eredmény C17 H 2 2N 2 0 összegképletre: számított: C = 75,52%, H = 8,20%, N = 10,36%, mért: C = 75,40%, H = 8,13%, 65 N = 10,31%. 4
