165748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- (omega-cianoalkil)- benzomorfán-származékok és sóik előállítására
3 165748 4 esetben a kapott vegyületet acilezzük és/vagy a savaddíciós sóját képezzük. A találmány tárgya ezenkívül új gyógyászati készítmény előállítási eljárása, mely az I általános képletű 2-(ü>cianoalkü)-6,7-benzomorfán-származé- 5 kot, mint aktív alkotórészt, érzéstelenítésre hatásos mennyiségben, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és hígítóanyaggal együtt tartalmazza. A kiindulási II általános képletű 6,7-benzomorfán-származékok ismertek és a megfelelő 2-metil- 10 6,7-benzomorfán -származékok (IV. általános képletű vegyület, ahol R - R5 - jelentése a fenti demetilezésével állíthatók elő. így például ezt az eljárást adja meg az 1. reakcióegyenlettel vázolt 3 138 603 számú USA-beli szabadalmi leírás, melyben R' jelentése metoxi- 15 -csoport vagy acetoxi-csoport. A IV általános képletű 2-metil-6,7-benzomorfán-származékok előállítására, mely képletben R, Ri,R2,R 3 ,R 4 ,R 5 és R 6 jelentése megegyezik az előbbiekkel, néhány eljárás ismert, melyek közül az egyik jellemző eljárást [J. Org. Chem. 27, 245 (1962)] az 1. ábra mutatja, ahol R, RL R2 , R 3 , R 4 ,R S és R 6 jelentése megegyezik az előbbiekkel, és Y jelentése halogénatom. Egy másik jellemző eljárást [J. Org. Chem., 25, 1386 (I960)] a 2. ábra szemléltet, melyben 30 R, Rí és R2 jelentése megegyezik az előbbivel. A II. általános képletű 6,7-benzomorfán-származék és a III. általános képletű cianid-származék, mely képletben n jelentése 0—2, R7 R8 A jelentése X-CH-CH- általános képletű csoport 40 reakcióját rendszerint inert oldószerben folytatjuk le, mint amilyen például a n-hexán, benzol, toluol, xilol, kloroform, dimetilformamid, metanol, etanol és izopropanol. A reakcióban bázikus 45 ' anyagok, például nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumamid, nátriumhidrid, piridin, trietilamin alkalmazása előnyös. A reakció 20—200 C , előnyösen 50 50-150 C° közötti hőmérsékleten megy végbe. A reakció terméke a reakcióelegyből a szokásos elválasztási eljárásokkal, mint szűréssel és kicsapással, könnyen kinyerhető. A II. általános képletű 6,7-benzomorfán-szárma- 55 zék és a III. általános képletű cianid-származék, mely képletben n jelentése nulla, RT ^8 60 I I A jelentése CH=C- általános képletű csoport, reakciója önmagában új és módosított Michael-addíciónak nevezzük. Ezzel a reakcióval az I. általános képletű 2-cianoalkil-6,7-benzomorfán-szár- 65 mazékok kiváló kitermeléssel és nagy tisztaságban, egyszerű művelettel állíthatók elő. A reakciót erre alkalmas oldószer, például metanol, etanol, éter, kloroform, metilénklorid, benzol, toluol, xilol, dimetilformamid jelenlétében vagy anélkül, folytatjuk le. A reakcióhoz továbbá katalizátor is alkalmazható, mint amilyen például a Triton B, nátriummetoxid, nátriumamid, káliumhidroxid és hasonlók. A reakciót a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az I. általános képletű 2-cianoalkil-6,7-benzomorfán-származék előállítását, mely képletben R jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoport, a megfelelő I. általános képletű 2-cianoalkil-6,7--benzomorfán-származék, mely képletben R jelentése hidroxil-csoport, önmagában ismert szokásos acilezési eljárásával, például savanhidriddel vagy savhalogeniddel folytatjuk le. Az olyan I. általános képletű 2-cianoalkil-6,7--benzomorfán-származékoknak — amennyiben R2 jelentése alkil-csoport — két sztereoizomérjük van: a cisz-izomér, melyben az R2 a-konfigurációjú és a transz-izomer, melyben az R2 0-konfigurációjú. Mindegyik izomer az önmagában ismert szokásos eljárással, mint frakcionált kristályosítással, frakcionált desztillációval vagy oszlopkromatográfiával elválasztható és tisztítható. Más eljárásváltozat szerint mindkét izomer előállítható a II. általános képletű megfelelő benzomorfán cisz- vagy transz-izomérjének és a III. általános képletű cianid-származéknak a reakciójával. Az említett izomerek mindegyike rendelkezik még legalább egy aszimmetrikus szénatommal és így, a szokásos rezolválási eljárásokkal négy optikai izomer, vagyis a (+)-cisz, (-)-cisz, (-f)-transz és (-)-transz izomer különíthető el. Az I. általános képletű 2-cianoalkil-6,7-benzomorfán-származékok bázikus nitrogénatomja különböző savaddíciós sókat tud képezni. Savaddíciós sókat képezhetnek a szerves és szervetlen savak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, glutaminsav, bórkősav, oxálsav, citromsav, tejsav, maleinsav, hidroximaleinsav, glikolsav, glükonsav, glükoronsav, cukorsav, aszkorbinsav, fenilecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, szalicilsav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, p-aminoszalicilsav, pikolinsav, 3-hidroxi-2-naftoesav, 3-indolecetsáv, barbitursav, szulfaminsav, kininsav, tropinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, hidrogénfluorid, hidrogénklorid, hidrogénbromid, hidrogénjodid, perklórsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók. A találmány szerint a következő I. általános képletű 2-cianoalkil-6,7-benzomorfán-származékok és savaddíciós sók állíthatók elő: 2-(|3-cianoetil)-6,7-benzomorfán 2-(j3-cianoetil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 2
