165747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil- 1,3-dihidro- 2H-tieno (2,3-E) 1,4-diazepin-2-on származékok előállítására
15 165747 16 Éterből történő újbóli átkristályosítás után színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk az 1 - metil-5-(o-klórfenil)-l ,3-dihidro-2H-tieno[ 1,4-diazepin-2-ont, amely 109,5-111,0 C°-on olvad. Hozam: 297 mg (56%). 5 Elemzési adatok: a Ci4HuN2 OClS képlet alapján számított: C"* 57,83%, H = 3,81%, N = 9,63%, Cl = 12,19%, io S = 11,03%, talált: C = 57,68%, H = 3,66%, N = 9,46%, Cl = 12,00%, S = 10,84%. 10. példa 1,0 g l-metil-5-(o-fluorfenil)-l ,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-on, 0,93 g jód és 0,897 g 20 sárga higany(II)-oxid elegyét 50 ml benzolban szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Ezután leszűrjük a reakcióelegyet és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen adszorbeáltatjuk és kloroformmal eluálunk. Az 25 eluátum bepárlása útján kapott nyers kristályos 1-metil-5-(o-fluorfenil)-7-jód-l,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-ont kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A halványsárga prizmás kristályok alakjában kapott termék 30 205-207 C°-on olvad. Hozam: 55,2%. 11. példa 35 1,0 g l-metil-5-(o-fluorfenil)-l,3-dihidro-2H-tieno-[2,3-e].l,4-diazepin-2-on, 24 ml széntetraklorid és 0,714 g N-bróm-szukcinimid elegyét 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott reakcióelegyből a folyékony fázist dekán- 40 tálassal elkülönítjük, a visszamaradt kátrányos szilárd anyagot széntetrakloriddal mossuk és a mosófolyadékot egyesítjük a dekantájt folyékony fázissal. Az így kapott széntetrakkmdos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárít- 45 juk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal eluálunk. Az eluátum bepárlása után kapott nyers kristályos 1-metil-5-(o-fluorfenil)-7-bróm-l,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]l,4-diazepin- 50 -2-ont etanolból átkristályosítjuk. 352 mg tiszta terméket kapunk, 167-169 C°-on olvadó halványsárga prizmás kristályok alapjában. Hozam: 30,4%. 55 12. példa 1,0 g 2-amino-acetamido-3-(o-fluor-benzoil)-5--klór-tiofén-hidroklorid és 25 ml vízmentes piridin elegyét keverés közben 1 óra hosszat melegítjük 60 95 C° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott olajszerű maradékhoz vizet adunk és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes 65 nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 350 mg 5-(o-fluorfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-tieno [2,3-e]l ,4-diazepin-2--ont kapunk, amely 244C°-on olvad, bomlás közben. Hozam: 41,5%. 13. példa 1,0 g 5-(o-fluorfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-on 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához részletekben hozzáadunk 149 mg ásványolajos, 63 súly%-os nátrium-hidrid diszperziót. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 10 C° hőmérsékletre hűtjük, azután hozzácsepegtetjük 0,55 g metil-jodid 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat keverjük, azután jeges vízbe öntjük és toluollal extraháljuk. A toluolos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot éterből kristályosítjuk, 0,78 g l-metil-5-(o- fluorfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-ont kapunk, amely 101,5-103 C°-on olvad. Hozam: 60,0%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 5-fenil 1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e] 1,4-diazepin-2-on származékok — e képletben R! hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, R3 halogénatomot, X halogénatomot képvisel -és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű 2-aminoacetamido-3-benzoil-tiofén-származékot - e képletben Rí, R3 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - vagy ezek sóit gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, azaz előnyösen valamely közömbös oldószerben melegítjük, vagy b) Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű 2-(N-ftálimidoacetamido)-3--benzoil-tiofén-származékot - ahol R4 hidrogén kivételével az Rj fenti jelentésével egyezik, R3 és X pedig a fenti jelentésűek - hidrazinhidráttal reagáltatunk, vagy c) valamely (XIII) általános képletű 1,4-tienodiazepin-származékot - ahol Rt és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel -valamely halogénezőszerrel reagáltatunk, vagy pedig d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körű esetét képező (XIV) általános képletnek megfelelő 1,4-tienodiazepin-származékok - e kép-8
