165740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált oxindolok előállítására

5 165740 6 Különösen kedvező hatásukkal tűnnek ki azok az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben az Rí csoport a hozzá kapcsolódó nitrogénatom a-helyzetben elágazó láncú. , 5 Különösen értékesnek bizonyulnak azok az I általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R2 fenilcsoportot vagy tienilcsoportot jelent, mint például a 2-benzoiloxi-(3-terc-butil- 10 amino-propoxi)-oxindol és a 4-[3-terc-butilamino-2-(2-tenoiloxi -propoxi] -oxindol. Az I általános képletű vegyületek, illetőleg fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik gyógyszer- 15 ként egymagukban vagy farmakológiailag közömbös hatású segédanyagokkal együtt adhatók be. A következő példák a találmányt közelebbről 20 szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban fejezzük ki, korrekciót nem alkalmazunk. 25 1. példa 4-(3-Allilamino-2-hidroxi-propoxi)-oxindol 30 3 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-oxindol, 30 ml allilamin és 70 ml dioxán keverékét 16 óra hosszat forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers cím szerinti vegyületet etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 35 124-127°. 2. példa 40 4-[2-(l -Adamantilkarboniloxi)-3-allilamino-propoxi]-oxindol 1,35 g 4-(3-allilamino-2-hidroxi-propoxi)-oxindolt hidrokloriddá alakítunk, majd 15 ml hexametil- 45 foszforsavtriamidban feloldjuk, és 1,45 g adamantán-1-karbonsav-kloriddal 70 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vízbe öntjük, 10%-os vizes ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A 50 metilénkloridos fázist bepároljuk, és a száraz maradékot kovasavgélen 1%. metanolt tartalmazó metilénkloriddal kromatografáljuk. A cím szerinti kapott vegyületet hidrogénoxalátjává alakítjuk. Etanolból átkristályosítva a hidrogénoxalát ol- 55 vadáspontja 170-172°. 3. példa 60 4-(3-terc-Butilamino-2-nikotinoiloxi-propoxi)-oxindol 1 g 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)oxindol, 20 ml kloroform, 10 ml piridin és 65 0,713 g nikotinoilklorid keverékét 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson, lehetőleg kíméletesen bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, és fölös mennyiségben 2n etanolos hidrogénkloridoldatot adunk hozzá. Az oldószert és a fölös sósavat csökkentett nyomáson kíméletesen ledesztilláljuk, és a cím szerinti vegyület kapott dihidrokloridját etanolból átkristályosítjuk. 215-218° olvadáspontú tűkristályokat kapunk. 4. példa 4-[ -3-terc-Butilamino-2-(2-tenoiloxi)-propoxij-oxindol A 3. példa szerint eljárva tiofén-2-karbonsavkloriddal a cím szerinti vegyületet kapjuk, ennek hidrogénoxalátját etanolból kristályosítjuk. Olvadáspontja 210-212°. 5. példa 4-(3-terc-Butilamino-2-cinnamoiloxi-propoxi)-oxindol A 3. példa szerint eljárva, fahéjsavkloriddal a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, ennek hidrogénoxalátját etanolból kristályosítva 128-132° olvadáspontú druzákat kapunk. 6. példa 4-(2-Benzoiloxi- 3-terc-butilamino-propoxi)-oxindol 1 g 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-oxindolt 20 ml hexametilfoszforsavtriamidban feloldunk, az oldathoz 7,9 g benzoesavat és 0,9 g benzoesavanhidriaet adunk, majd 16 óra hosszat szobahőrmésékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután jeges vízbe öntjük, 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist bepárolva száraz maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hidrogénoxalátja etanolból átkristályosítva 200-203°-on olvad. 7. példa Malonsav-[3-terc-butilamino-l-(2-oxo-4--indoliloxi)-propil]-etilészter A 2. példa szerint eljárva malonsavkloridmonoetilészterrel a cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő. A többször kromatografált terméket vízmentes éterben oldjuk, és vízmentes hidrogénkloridgázt bevezetve a vegyület hidrokloridja amorf porként válik ki. 3