165740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált oxindolok előállítására
3 165740 4 R,' kevés szénatomos alkilcsoportot és R2' fenil-, fenil-(kevés szénatomos)-alkil- vagy egy nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportot, karbalkoxi-(kevés szénatomos)-alkil-, adamantil- vagy legfeljebb 4 szénatomos olyan halogénalkilcsoportot jelent, amelynek halogénatomja a karbonilcsoport a-helyzetétől eltérő helyzetben van — egy I általános képlet keretébe tartozó la általános képletű vegyületté — ebben a képletben Rí' és R2' a fenti jelentésűek — debenzilezünk, és kívánt esetben az így kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk, vagy a kapott savaddíciós sóból a szabad bázist felszabadítjuk. A szabad bázisokból a savaddíciós sók ismert módon állíthatók elő, és az ellenkező irányú reakció is ismert módon hajtható végre. A II általános képletű vegyületeknek az I általános képletű vegyületekké való acilezését például úgy végezhetjük, hogy egy II általános képletű vegyületet egy R2COOH általános képletű — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — sav feleslegével reagáltatunk, és az így kapott reakciókeverékhez a megfelelő anhidrid feleslegét adjuk. Kívánság esetén iners szerves oldószerben, például hexametapolban (hexametilfoszfortriamid), klórozott alifás szénhidrogénben, például kloroformban, ciklusos vagy nyílt láncú éterben, például dioxánban, szerves oldószerek elegyében, például kloroform és piridin elegyében stb. dolgozhatunk. A reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és 100 C° között változhat. A reakció időtartama a reakció hőmérsékletétől függ. A reakciókeveréket több órai keverés után dolgozhatjuk fel azáltal, hogy jégre öntjük, lúggal vagy ammóniával meglugosítjuk, és vízzel nem elegyedő iners szerves oldószerrel, például etilacetáttal, ciklusos vagy nyílt láncú éterrel, például dietiléterrel, klórozott alifás szénhidrogénnel, pél dául metilénkloriddal extraháljuk. A feldolgozásnak természetesen kíméletesnek kell lenni, mert különben az észtercsoport is újra lehasadhat. Az R2 COOH általános képletű sav hozzáadása el is smaradhat, ha a II általános képletű vegyületet só alakjában, alkalmas ásványi savval, például sósavval együtt alkalmazzuk. Az aminocsoport protonálásával az aminopropoxi-oldalláncban az N-acilezés veszélye elkerülhető, de a protonálás nem okvetlenül szükséges, különösen akkor nem, ha Rj a nitrogénatomhoz tercier szénatommal kapcsolódik. Ha például sósav jelenlétében dolgozunk, akkor az I általános képletű vegyületek hidrokloridként kristályosodnak ki, és a reakciókeverék feldolgozása elmaradhat. Az acilezést természetesen savhalogenidekkel is végrehajthatjuk. Ebben az esetben előnyösen szobahőmérsékleten, illetőleg kissé magasabb hőmérsékleten dolgozunk. A III általános képletű vegyületek dibenzilezését például úgy hajthatjuk végre, hogy a vegyületét katalizátor, előnyösen palládium jelenlétében iners szerves oldószerben, például etilacetátban, ciklusos vagy nyílt láncú éterben, például dietiléterben stb., előnyösen szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. Hidrogénezés után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket bepároljuk. 5 A II és III általános képletű vegyületek újak. A II általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy 4-(2,3-epoxipropoxi)-oxindolt egy IV általános képletű aminnal reagáltatunk -ebben a képletben Rj a fenti jelentésű -. 10 A reakciót iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, toluol, xilol, vagy ciklusos éterben, mint amilyeh a dioxán, tetrahidrofurán, vagy amilalkoholban 15 végezhetjük. A reakció hőmérséklete 20 és 150 C° között lehet. Általában előnyösen a reakciókeverék forráspontján visszafolyatás közben reagáltatunk. A reakció időtartama a reakcióhőmérséklettől 20 függ. A 4-{2,3-epoxipropoxi)-oxindolt úgy állítjuk elő, hogy a 4-hidroxioxindol nátriumsóját dimetilszulfoxidban epibrómhidrinnel reagáltatjuk. A reakció lezajlása után a reakciókeveréket vízbe 25 öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot az epoxipropoxi-oxindol kristályosodásáig bepároljuk. A III általános képletű vegyületeket a megfelelő V általános képletű vegyületek — ebben a 30 kapletben Rí' a fenti jelentésű — acilezésével állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületeknek és farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak csekély toxikusság mellett értékes farmako-35 dinamikus tulajdonságai vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Az új vegyületek különösen vérkeringésszabályozó hatásúak, így 0,005-3 mg/liter kon-40 centrációban az izolált, spontán lüktető tengerimalac-szívpitvaron gátolják a pozitív-inotrop adrenalinhatást, infúziós kísérletekben a narkotizált macskánál vagy narkotizált kutyánál (a hatásos kumulatív adag 0,01-3 mg/kg) az izoproterenol 45 által előidézett tachikardiát gátolják és vérnyomáscsökkenést idéznek elő. A találmány szerinti új vegyületek tehát az adrenerg 0-receptorokra blokkhatást gyakorolnak. 50 Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik j3-blokkoló hatása a narkotizált kutyával végzett kísérletek tanúsága szerint hosszú ideig tart. Ezért ezek az új vegyületek a koszorúér 55 megbetegedéseinek megelőzésére és gyógyítására, különösen az angina pectoris kezelésére és a hiperkinetikus szívtünetcsoport és az izomhipertrófiás szubvalvuláris aortaszűkületből eredő állapotok kezelésére alkalmazhatók. Ezenkívül 60 antiaritmiás hatásuk következtében a szív ritmuszavarainak kezelésére is alkalmasak. A napi adag 5-200 mg lehet, az alkalmas adagok például perorális beadás esetén szilárd vagy folyékony vivőanyagok vagy hígítók mellett 65 2—200 mg hatóanyagot tartalmaznak. 2
