165731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-metán-származékok előállítására
165731 Py jelentése helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, mely adott esetbem N-oxidálva vagy kvaternerezve van, A jelentése (IIIA), (HIB) vagy (IIIC) általános képletű csoport, ahol ALK egyenes- vagy elágazóláncú alkilén-csoport és 1—6 szénatomot tartalmaz, Ra jelentése hidrogénatom, karboxil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil-, savhidrazido-, -CO-NH-CH2 -COO-alkil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített pirazolil-karbonil-, 1—4 szénatomos alkanoil-, metil-, n-propil- vagy izopropilcsoport vagy -(CH2 ) 2 -COOR' általános képletű csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy Ra és R^ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű). Az (I) általános képletű vegyületek különösen kedvező hipoglikémás hatással rendelkező képviselői az alábbi származékok és savaddíciós sóik: 4-metil-fenoxi-3'-piridil-metán, 4-n-propil-fenoxi-2'-piridil-metán, 4-metil-benziloxi-2'-piridil-etán, l-(4-metil-benziloxi)-3-(2'-piridil)-n-propán, 4-hidroximetil-fenoxi-2'-piridil-metán, 4-karboxi-fenoxi-2'-piridil-metán, 4-metoxikarbonil-fenoxi-2'-piridil-metán, 4-etoxikarbonil-fenoxi-2'-piridil-metán, 4-etoxikarbonil-etilén-fenoxi-2'-piridil-metán, 4-j3-karboxi-etil-fenoxi-2'-piridil-metán, 4-karbamoil-fenoxi-2'-piridil-metán, 4-karbamoil-fenoxi-3'-piridil-metán, 4-karbamoil-fenoxi-4'-piridil-metán, 4-etoxikarbonil-fenoxi-3'-piridil-metán, 3-(6-metil)-piridoxi-4'-metil-fenil-metán, 3-(6-metil)-piridoxi-4'-etoxikarbonil-fenil-metán. 10 15 Rb jelentése hidrogénatom, metil-, n-propil-, izopropil- vagy 1-6 szénatomos alkoxikarbonil- 20 csoport, 25 30 35 40 45 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett savaddíciós sóikká alakíthatók. A sóképzéshez szervetlen 50 savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, salétromsavat, foszforsavat vagy kénsavat) és szerves savakat (pl. ecetsavat, citromsavat, almasavat, bórkősavat vagy tejsavat) alkalmazhatunk. Savaddíciós sók felhasználásakor a gyógyászati ha- 55 íásért maga a bázikus éter a felelős, a só megfelelő megválasztásával azonban a készítmény oldhatóságát, felszívódását vagy más tulajdonságait kedvezően befolyásolhatjuk. 60 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel kondenzálunk (mely képletekben n és m 65 jelentése 0 vagy 1, mimellett n és m összege nem lehet 0, ALK és Py jelentése az (I) általános képletnél megadott, B jelentése (IA) általános képletű csoport, ahol R,, R2, R 3 , R 4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott), - mimellett a (IV) és (V) általános képletű vegyületeket sóik, illetve halogenidjeik alakjában is alkalmazhatjuk, — majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben a nitrogénatomon oxidáljuk vagy kvaternerezzük és kívánt esetben a fenil- vagy piridil-gyűrűben az (I) általános képlet körében valamely szubsztituenst utólag beviszünk vagy átalakítunk és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas kvaterner sóvá alakítjuk. A fenti kondenzációs reakciót kondenzálószer (pl. valamely karboimid, mint pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IV) vagy (V) általános képletű vegyület halogenidjét (pl. kloridját vagy bromidját) a megfelelő (V), illetve (IV) általános képletű vegyület sójával (pl. nátrium- vagy káliumsójával) reagáltatjuk. A fenil- és piridil-gyűrű szubsztituenseit a kondenzációs reakció előtt, vagy azután módosíthatjuk, az utólagos átalakítások előnyösebbek. így R! vagy valamely más szimbólum helyén amid- vagy karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén előnyösen oly módon járhatunk'el, hogy előbb az Rí, illetve más szimbólum helyén karbonsavésztercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő, melyben ezután az észtercsoportot szokásos módszerekkel karboxil- vagy amid-csoporttá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás további részleteit a példák tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - hipoglikémás szerek és diabetes mellitus kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek számos képviselőjének előnye, hogy egyúttal hipolipidémás hatással is rendelkeznek. Minthogy diabeteses betegeknél gyakran megnövekedett szérum-koleszterin és triglicerid szint lép fel, a hipolipidémás hatás előnyös. Az (I) általános képletű vegyületek adagolása vegyületenként változik. A hatékonyabb vegyületek alloxán-diabeteses és kezeletlen egereken 30-300 mg/kg-os dózisban csökkentik a vércukorszintet. Egéren, patkányon, tengeri malacon és majmon a vegyületek hipoglikémás hatása 2—6 órán át tart. A legkiterjedtebb vizsgálatokat a 4-etoxikarbonil-fenoxi-2'-piridil-metánnal végeztük el, e vegyület a humán gyógyászatban napi 0,5-30 mg/kg, előnyösen napi 5 mg/kg dózisban adagolható. Az (I) általános képletű vegyületek -különösen a 4-etoxikarbonil-fenoxi-2'-piridil-metán - a szulfonilkarbamidoktól eltérő módon fejtik ki hatásukat, minthogy nem idéznek elő inzulinfelszabadítást. E vegyületek a biguanidokhoz hasonlóan gátolják a vékonybélből történő glükózfelvételt, azonban a perifériás glükóz-hasznosításra kifejtett hatásuk gyógyászatilag kielégítőbb. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a 3
