165731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-metán-származékok előállítására
165731 8 biguanidoknál kevésbé idéznek elő tejsav acidózist és kisebb mértékben okoznak gasztrointesztinálás irritációkat. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa A következő táblázatban az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőinek szerkezetét és hipoglikémás hatását tüntetjük fel. A hipoglikémás hatást alloxán-diabeteses egéren mérjük, a teszt-vegyületet 300 mg/kg-os dózisban karboximetilcellulózban intraperitoneálisan adagoljuk és meghatározzuk a vércukorszint százalékos csökkenését. Értékelés: 0 = 5%-osnál kisebb csökkenés, 1 = 5-15%-os csökkenés, 2 = 15-25%-os csökkenés, 3 = 25-40%-os csökkenés, 4 = 40%-osnál nagyobb csökkenés. A vegyületek előállítását a 2. példában ismertetjük. 2. példa 4-etoxikarbonil-fenoxi-2'-piridil-metán előállítása 15 g foszforoxikloridot keverés közben 0 C°-on 17.5 g 2-hidroximetil-piridin és 80 ml etilacetát oldatához adunk. A reakcióelegyet vízfürdőn 1 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott maradékot vízben oldjuk és az oldatot vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kapott olajat éterrel extraháljuk, az éteres extraktokat vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot frakcionáljuk. 14,5 g 2-klórmetil-piridint kapunk. Kitermelés: 71%. 2,8 g nátrium és 100 ml etanol oldatához 19.6 g etil-4-hidroxi-benzoát és 100 ml etanol oldatát, majd 15,0 g 2-klór-metil-piridint adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűléskor nátriumklorid válik ki, melyet leszűrünk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk. 16,7 g (XIII) képletű 4-etoxikarbonil-fenoxi-2'piridil-metánt kapunk. Kitermelés: 55%. Op.: 78%. A fenti eljárásssal analóg módon (a megfelelő piridin-származék nátriumsóját a megfelelő hidroxibenzoáttal reagáltatjuk) az I. táblázat 1., 2., 3., 4., 5.. 6., 7., 8., 9., 10., 11., 15., 16., 18., 20., 22., 23., 26., 28., 35. és 42. sz. vegyületét állítjuk elő. A kapott vegyületek szerkezetét elemi analízissel, infravörös spektrummal és proton mágneses rezonancia spektrummal igazoljuk. b)4-karboxi-fenoxi-2'-piridil-metán előállítása 2g 4-etoxikarbonil-fenoxi-2'-piridil-metánt 50 ml 5 20%-os vizes natriumhidroxid-oldattal 4 órán át forralunk. Az oldatot lehűtjük, jégecettel megsavanyítjuk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,6 g (XIV) képletű 4-karboxi-fenoxi-2'-piridil-metánt ka-10 punk. Kitermelés: 90%. Op.: 214 C°. A fenti eljárással analóg módon (a megfelelő etilészter lúgos hidrolízisével) az I. táblázat 19., 24., 25. és 27. sz. vegyületét állítjuk elő. A termék szerkezetét elemi analízissel, infravörös 15 spektrummal és proton mágneses rezonancia spektrummal igazoljuk. c) 3-(6-metil)-piridoxi-4-tolil-metán előállítása 20 1,2 g nátrium etanolos oldatához 5,5 g 3-hidroxi-6-metil-piridin és 150 ml etanol oldatát, majd 7,1 g p-metil-benzilkloridot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, a nátriumkloridot 25 leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. 4,6 g (XV) képletű 3-(6-metil)-piridoxi-4-tolil-metánt kapunk. Kitermelés: 42%. Op.: 71 C°. A fenti eljárással analóg módon az I. táblázat 30 36. és 37. sz. vegyületét is előállítjuk. A vegyületeket infravörös spektrum, proton mágneses rezonancia spektrum és elemi analízis alapján azonosítjuk. 35 d) 4-karbamoil-fenoxi-2'-piridil-metán•hidroklorid előállítása 13,7 g 4-hidroxi-benzamidot 150 ml izopropilalkoholban (mely 2,3 g nátriumot tartalmaz) oldunk 60C°-on. Az oldathoz 14 g 2-klórmetil-40 piridint adunk és a reakcióelegyet 5 órán át 100Cc -on állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etanolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és az alkoholt ledesztilláljuk. A maradékot 2 n sósavban oldjuk 45 és az oldatot aktívszénnél derítjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 17,8 g (XVI) képletű 4-karbamoil-fenoxi-2-piridil-metán-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 67,5%. Op.: 208-210 C°. 50 A fenti eljárással analóg módon az I. táblázat 30. és 31. sz. vegyületét. állítjuk elő. A vegyületek szerkezetét elemi analízissel, infravörös spektrummal és proton mágneses rezonancia spektrummal igazoljuk. 55 e) 4-hidrazinokarbonil-fenoxi-2'-piridil-metán előállítása 3g 4-etoxikarbonil-fenoxi-2'-piridil-metánt és 10 ml hidrazin-hidrátot 20 ml etanolban vissza-60 folyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A forró oldatot szűrjük, hűlni hagyjuk, a kiváló kristályos szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 2,00 g (XVII) képletű 4-hidrazinokarbonil-fenoxi-2'-piridil-metánt kapunk. 65 Kitermelés: 71%. Op.: 185-186 C°. 4
