165706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos D(-)- 6-(alfa-amino- alfa-fenil)-acetamido-2,2- dimetil-penám- 3-karbonsav-pivaloiloximetilészter előállítására
165706 7 . 8 suk, és levegőn szárítjuk. A kapott kristályos pivampicillin 115—116,5 °C-on olvad. Hozam: 96%. 3. példa 10 g pivampicillin-hidroklorid 50 ml víz és 3,5 ml dietiléter elegyével készített oldatához erélyes keverés közben, 20—30 perc alatt 2 g nátrium-hidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az adagolás után a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd a kivált kristályos terméket leszűrjük, 60 ml vízzel és 20 ml dietiléterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott kristályos pivampicillin 114— —116 °C-on olvad. Hozam: 94%. 4. példa 200 g nátrium-hidrogénkarbonát 8 liter desztillált vízzel és 1,4 liter acetonitrillel készített, erélyesen kevert oldatához 20 g előre elkészített kristályos pivampicillint adunk oltókristályként, ezután az elegyhez 1 óra alatt 1 kg pivampicillin-hidroklorid 4 liter vízzel készített oldatát adagoljuk. Az adagolást viszonylag lassú ütemben kezdjük, majd 15 perc elteltével növeljük az adagolás ütemét. A kivált terméket leszűrjük, 5 liter 1 : 4 arányú izopropanol-víz eleggyel, 2,5 liter izopropanollal, végül 2,5 liter technikai hexánnal (forrásponttartomány: 59—70 °C) mossuk. A kapott kristályos pivampicillint éjszakán át szobahőmérsékleten levegőn szárítjuk, {(x.)^ = 216,7°; tisztaság foka: 102,4% (jodometriás meghatározás alapján, pivampicillin-hidroklorid standard felhasználásával). A fajlagos forgatóképességet minden esetben a következőképpen határozzuk meg: 10 ml-es lombikba 100,0 mg pivampicillint és 5,0 ml 99%-os etanolt mérünk be, majd amikor a pivampicillin feloldódik az etanolban, a lombikot 0,1 n sósavoldattal jelig töltjük. Ezt az oldatot használjuk fel a forgatóképesség méréséhez. Azonos eredményekhez jutunk, ha a 4. példában leírt művelet során acetonitril helyett acetont, etilacetátot, dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot használunk fel. Hozam: 95%. 5. példa 200 g nátrium-hirdogénkarbonát 8 liter vízzel és 2 liter izopropanollal készített, erélyesen kevert oldatához oltókristályként 20 g kristályos pivampicillint adunk. Ezután az elegybe szobahőmérsékleten, 1 óra alatt 1 kg pivampicillin-hidroklorid 4 liter vízzel és 1 liter izopropanollal készített oldatát adagoljuk. Az adagolást viszonylag lassú ütemben kezdjük, majd 15 perc elteltével növeljük az adagolás ütemét. A kivált terméket leszűrjük, 5 liter 1 : 4 arányú izopropanol-víz eleggyel, 2,5 liter izopropanollal, végül 2,5 liter hexánnal (forrásponttartomány: 50—70 °C) mossuk, és éjszakán át levegőn szárítjuk, szobahőmérsékleten. A kapott kristályos pivampicillin fajlagos forgatóképessége (a)p = 215,7°; tisztasági foka: 100,4% (jodometriás meghatározás alapján, pivampicillin-hidroklorid standard felhasználásával). Nagy hozammal kapjuk a kristályos pivampicillint akkor is, ha a fenti eljárásban izopropanol helyett n-butanolt, n-propanolt, etanolt vagy metanolt használunk fel. Hozam: 91%. 6. példa 5 50 ml víz, 50 ml diizopropiléter, 2 g nátriumhidrogénkarbonát és 10 g karbamind elegyébe erélyes keverés közben, 20—30 perc alatt 10 g pivampicillin-hidroklorid 40 ml vízzel készített oldatát adagoljuk. Az adagolás után az elegyet 30 percig 10 keverjük. A kivált kristályos pivampicillint leszűrjük, 60 ml vízzel és 20 ml diizopropiléterrel mossuk. Hozam: 94%. 7. példa 15 25 g pivampcillin-hidroklorid 250 ml ciklohexánnal készített szuszpenziójához 4,0 g ammóniumkarbamátot és 0,25 g pivampicillin oltókristályt adunk. Az elegyet 1,5 órán át erélyesen keverjük, majd 125 ml vízzel hígítjuk, és szűrjük. A kristályos 20 csapadékot 150 ml vízzel és 150 ml ciklohexánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kapott kristályos pivampicillin fajlagos forgatóképessége: («)2 J5 = +212° Azonos eredményekhez jutunk, ha a fenti eljá-25 rásban ciklohexán és ammónium-karbamát helyett diizopropilétert és ammónium-karbamátot, hexánt és ammóniát, vagy diizopropilétert és ammóniát használunk fel. Hozam: 95%. 30 8. példa 750 g pivampicillin-hidroklorid 750 ml izopropanolt tartalmazó 6750 ml technikai hexánnal (forrásponttartomány : 60—80 °C) készített szuszpenziójához erélyes keverés közben, körülbelül 60 perc 35 alatt 247 g trietanolamin és 375 ml izopropanol elegyét adjuk. Az adagolótölcsért 75 ml izopropanollal öblítjük. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 3750 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-értéke körülbelül 40 7. 30 perc elteltével az elegyet szűrjük, a kristályos csapadékot 7500 ml vízzel, 1500 ml —10 °C-os izopropanollal, majd 4000 ml hexánnal (forrásponttartomány : 60—80 °C) mossuk, és szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott kristályos pivampicillin 45 fajlagos forgatóképessége: (a)p = 215°; tisztasági foka: 99,0% (jodometriás meghatározás alapján, pivimpicillin-hidroklorid standard felhasználásával) Jó hozammal kapjuk a kristályos pivampicillint 50 akkor is, ha a fenti eljárásban hexán helyett diizopropilétert, és trietanolamin helyett dietanolamint, trietilamint, dietilamint vagy n-propilamint használunk fel. Hozam: 94%. 55 9. példa 10 g pivampicillin-hidroklorid 50 ml izopropanollal készített szuszpenziójába szobahőmérsékleleten, keverés közben 3,4 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk. A kapott átlátszó oldatot 2 órán át 60 0 °C-on tartjuk, majd a kivált kristályos pivampicillint leszűrjük, kevés izopropanollal és diizopropiléterrel mossuk. A kapott termék fajlagos forgatóképessége: (a)!,0 = +217,2°; tisztasági foka: 99,1% (jodometriás mérés alapján, pivampicillin-hidro-65 klorid standard felhasználásával). Hozam- 84%. 4
