165706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos D(-)- 6-(alfa-amino- alfa-fenil)-acetamido-2,2- dimetil-penám- 3-karbonsav-pivaloiloximetilészter előállítására
9 165706 10 10. példa 1 liter desztillált víz, 40 g nátrium-hidrogénkarbonát és 1 liter diizopropiléter elegyéhez erélyes keverés közben oltóanyagként 4 g kristályos pivampicillint adunk. Az elegyhez 30 perc alatt, szoba- 5 hőmérsékleten 200 g pívampicillin-hidroklorid 800 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az adagolás után az elegyet 15 percig keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, 1250 ml vízzel és 800 ml diizopropiléterrel mossuk, és 24 órán át levegőn szá- 10 rítjuk. A kapott kristályos pivampicillin fajlagos forgatóképessége: (oe)^ = 215,8°; tisztasági foka: 99,3% (jodometriás mérés alapján, pivampicillinhidroklorid standard felhasználásával). 15 Azonos eredményhez jutunk, ha a fenti eljárásban nátrium-hidrogénkarbonát helyett dinátriumhidrogénfoszfátot használunk fel Hozam: 96%. 11. példa 20 200 g pivampicillin-hidroklorid, 2 liter víz és 1 liter diizopropiléter erélyesen kevert elegyéhez 4 g kristályos pivampicillin-oltóanyagot adunk. A reakcióelegyhez ezután szobahőrmérsékleten, 30 perc alatt 59,7 g trietanolamin 300 ml vízzel 25 készített oldatát adjuk. Az adagolás végén az elegy pH-ja 6,7 és 6,9 közötti érték. Az elegyet további 15 percig keverjük, majd szűrjük. A csapadékot 1,25 liter vízzel, végül 600 ml diizopropiléterrel alaposan mossuk. Kristályos pivampicillint kapunk; 30 op.: 113—115 °C; (a)g> = +216°. Hozam 95%. 12. példa 250 ml víz, 10 g nátrium-hidrogénkarbonát és 250 ml hexán (forrásponttartomány: 60—80 °C) 35 elegyéhez erélyes keverés közben 15 ml n-butanolt ós oltókristályként 1 g kristályos pivampicillint adunk. A reakcióelegyhez ezután szobahőmérsékleten, 1 óra alatt 50 g pivampicillin-hidroklorid 200 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 40 szűrjük, és a csapadékot 250 ml 1 :4 arányú izopropanol-víz eleggyel, 150 ml izopropanollal és 300 ml hexánnal (forrásponttartomány: 60—80 °C) mossuk, majd éjszakán át 25 °C-on levegőn szárítjuk. Kristályos pivampicillint kapunk; op.: 114 °C; 45 (a® = +219,2°. Hozam: 90%. 13. példa 12,7 g pivampicillin-hidrokloridot 250 ml 0 °C-os vízben oldunk. Az oldathoz erélyes keverés közben 50 500 ml dietilétert és 10 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. A két fázist elválasztjuk egymástól, és az éteres fázist 250 ml jeges vízzel extraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kivált színtelen, 55 kristályos csapadékot leszűrjük, hideg dietiléterrel mossuk, és szátíjtuk. Kristályos pivampicillint kapunk; op.: 113—115 °C; (a)§§ = +223,8° (c = 1, 0,1 n sósavoldatban). Infravörös spektrum sávjai (KBr): 3360, 3310, 60 1765—1745, 1680 cm-1 . talált: C = 56,97% ;H = 6,34%; N = 8,90% ,;S = 7,05%; ozam: 68%. 14. példa 13,1 g pivampicillin-tozilát-hidrát 50 ml izopropanollal készített, 0 °C-os elegyébe keverés közben 3,45 ml diizopropil-etilamint csepegtetünk. 30 perc elteltével a kristályos csapadékot leszűrjük, 25 ml izopropanollal és 50 ml hexánnal (forrásponttartomány: 60—80 °C) mossuk, és levegőn szárítjuk. Kristályos pivampicillint kapunk; op.: 114—116 °C. Hozam: 58%. 15. példa 13,1 g pivampicillin-tozilát-hidrát 50 ml tercbutanollal készített szuszpenziójához 25 °C-on, keverés közben 2,75 ml tiretilamint adunk. A kapott átlátszó oldatot 1 órán át keverjük. Ekkor a kivált csapadékot leszűrjük, 25 ml terc-butanollal és 50 ml hexánnal (forrásponttartomány: 60—80 °C) mossuk, és levegőn szárítjuk. Kristályos pivampicillint kapunk. Hozam: 13%. 16. példa 40 ml 0 °C-os propilénoxidhoz 10 g pivampicillinhidrokloridot adunk, és az oldatot 20 órán át 0 °C-on tartjuk. A propilénoxidot vákuumban lepároljuk, és a maradékot 40 ml izopropanollal elkeverjük. A kristályos terméket leszűrjük, 25 ml izopropanollal és 50 ml hexánnal (forrásponttartomány: 50—70 °C) mossuk, végül levegőn szárítjuk. Kristályos pivampicillint kapunk. 17. példa 9,8 g D(—)-6-(a-azido-«-fenil)-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloiloximetilészter, 50 ml etilacetát és 200 ml izopropanol elegyével készített oldatát nitrogénnel átöblítjük. Az oldathoz 5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegybe 0 °C-on, 1 órán át, keverés közben hidrogént vezetünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletből az etilacetátot lepároljuk. A maradékhoz 100 ml izopropanolt adunk, az elegyet 50 ml végtérfogatra bepároljuk, majd a kristályosan kivált pivampicillint leszűrjük, izopropanollal mossuk, és levegőn szárítjuk. Op.: 113—116 °C; (a)|? = +213,3°. 18. példa Az alábbi összetételű, egyenként 0,324 g pivampicillint tartalmazó tablettákat állítjuk elő: pivampicillin laktóz polivinilpirrolidon kukoricakeményítő talkum magnéziumsztearát g/1000 tabletta 324 91 7 50 25 3 Elemzés C22 H 29 N 3 0 6 S képlet alapján: számított: C = 57,00%; H = 6,30%; N = 9,07%; S = 6,92%; 65 A pivampicillint és a laktózt 20 mesh száltávolságú szitán szitáljuk, majd 15 percig keverjük. A porkeveréket ezután vizes polivinilpirrolidonoldattal megnedvesítjük, és a masszát 10 mesh 5
