165706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos D(-)- 6-(alfa-amino- alfa-fenil)-acetamido-2,2- dimetil-penám- 3-karbonsav-pivaloiloximetilészter előállítására

165706 kívül egyéb gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak. A kristályos pivampicillint tartalmazó gyógyászati készítmények orális adagolás útján a vérben és az egyéb szervekben viszonylag nagy ampicillin-szintet biztosítanak. E készítmények különféle fertőző betegségek kezelésére alkalmazhatók. A 2. táblázatban öt önként jelentkező egészséges felnőttön végzett klinikai kísérletek eredményeit ismertetjük. A kezelt személyeknek orálisan 10— 2. táblázat 10 10 ml pivampicillin-szuszpenziót adtunk be; a beadott pivampicillin bázis mennyisége 250 mg ampicillinnek felel meg. A készítmény beadása után meghatározott időközönként mértük a vérszérum ampicillin-koncentráeióját, és a vizeletben kiürült hatóanyag mennyiségét. A táblázat adataiból megállapítható, hogy a kristályos pivampicillin a vérszérumban nagy ampicillin-koncentrációt biztosít, és megfelelő mértékben és ütemben ürül ki a szervezetből. Beadás után eltelt idő, óra Személy Szérum-koncentráció Vizelettel kiürült 1/4 1/2 1 2 3 4 6 0—6 6—24 0—24 HM 1,3 2,8 5,9 4,1 2,5 0,96 0,30 80 3,4 83 KA 1,7 4,1 7,7 3,9 1,6 1,1 0,27 68 2,4 70 BN 3,6 5,3 6,4 2,5 1,1 0,45 0,14 82 1,7 84 LA 2,8 6,4 9,6 2,8 1,2 0,69 0,21 75 1,9 77 LPe 5,4 5,8 7,7 3,3 2,1 0,81 0,23 91 2,7 94 Átl. 3,0 4,9 7,5 3,3 1,7 0,8 0,23 79 2,4 82 A gyógyászati készítményekben a hatóanyag 1—95 súly % mennyiségben lehet jelen. A gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, pirulák vagy kapszulák lehetnek. A gyógyászati készítmények előállításához a gyógyszergyártásban alkalmazható, enterálisan adagolható szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat használhatjuk fel. A hordozóanyagok közül példaként a következőket említjük meg: zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi és állati zsírok, gumik, valamely polialkilén-glikol, stb. A gyógyászati készítmények a kristályos pivampicillinen kívül egyéb gyógyhatású anyagokat, például más antibiotikumokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállításához felhasználható más antibiotikumok közül példaként a 6-(a-amino-a-[hexahidro-lH-azepin-l-lil])-acetamido-2,2-dimetil-3-penámkarbonsav-pivaloiloximetilésztert és az 1292 590 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett 6-amidino-penicillánsav-származékokat említjük meg. Ezek az amidino-penicillánsav-származékok elsősorban a Gram-negatív baktériumokkal szemben fejtenek ki erős antibakteriális hatást. E vegyületeket a szabad savak vagy nem-toxikus sóik formájában használhatjuk fel, előnyösen azonban aciloximetil-észtereik formájában adjuk a gyógyászati készítményekhez. A gyógyászati készítményekben az amidinopenicillánsav-származékok és a kristályos pivampicillin aránya 5—95% közötti érték lehet. A kristályos pivampicillint tartalmazó gyógyászati készítményeket elsősorban orálisan adagolható formában készítjük ki. A kristályos pivampicillint tartalmazó, orálisan adagolható szuszpenziók különösen előnyösen alkalmazhatók a gyermekgyógyászatban. Ismeretes, hogy a pivampicillin bizonyos körülmények között polimerizációra vagy más szerkezetváltozásra hajlamos. Rendkívül meglepő, hogy a találmány szerint előállított kristályos pivampicillin stabil, és ennek megfelelően az amorf módosulatnál előnyösebben alkalmazható gyógyászati készítmények előállításához. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 50 ml víz, 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat, és 3,5 ml dietiléter elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben, lassú ütemben 5,0 g D(— )-6-(a-amino-a-fenil)-acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-pivaloiloximetilészter-hidroklorid 75 ml víz és 5,2 ml éter elegyével készített oldatát adjuk. A kivált kristályos csapadékot leszűrjük, és vízzel és dietiléterrel mossuk. A kapott kristályos pivampicillin infravörös abszorpciós spektrumát az 1. ábrán mutatjuk be. Hozam: 97%. 2. példa 500 ml 7%-os vizes dietiléter-oldathoz 25 °C-on, keverés közben, fokozatosan „A" és „B" oldatot adagolunk, A két oldat adagolásának ütemét úgy szabályozzuk, hogy az elegy pH-ja 6,0 és 6,5 közötti érték legyen. Az „A" oldat 100 g pivampicillin-hidroklorid 14 ml dietilétert tartalmazó 200 ml vízzel készített oldata. A„B" oldat 20 g nátrium-hidrogénkarbonát 14 ml dietilétert tartalmazó 200 ml vízzel készített oldata. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet */2

órán át keverjük. A kivált kristályos anyagot 65 leszűrjük, 600 ml vízzel és 200 ml dietiléterrel mos-30 35 40 45 50 60 3