165706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos D(-)- 6-(alfa-amino- alfa-fenil)-acetamido-2,2- dimetil-penám- 3-karbonsav-pivaloiloximetilészter előállítására

165706 3 4 A táblázat adataiból látható, hogy a kristályos pivampicillin vízben igen rosszul oldódik. A kristályos pivampicillint ennek megfelelően például vizes szuszpenziók formájában készíthetjük ki, amelyet a gyermekgyógyászatban alkalmazhatunk. Tekintettel arra, hogy a kristályos pivampicillin sűrűsége nagyobb a pivampicillin-sókénál, e vegyület előnyösen alkalmazható kis méretű dózisegységek, például tabletták, kapszulák és hasonlók előállítására. A kristályos pivampicillint a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a nem-kristályos vagy oldott D-(— )-6-(a-amino-a-fenil)-acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-pivaloiloximetilésztert szerves oldószerekben, vízben, vagy ezek elegyében, 50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten kristályosítjuk. A találmány egy előnyös kiviteli módja szerint a kiindulási anyagként felhasznált nem-kristályos vagy oldott pivampicillint úgy állítjuk elő, hogy a pivampicillin sóját valamely gyógyászatilag elfogadható bázissal semlegesítjük. A fenti reakcióban felhasznált szerves bázis adott esetben a kristályosító közeg részét is képezheti. Eljárhatunk például úgy, hogy pivampicillinhidrokoloridot valamely szerves oldószerben vagy vízben vagy víz és szerves oldószerek elegyében oldunk vagy szuszpendálunk, és az elegyet valamely szervetlen vagy szerves bázissal semlegesítjük. Ebben az esetben közvetlenül a kivált kristályos pivampicillinhez jutunk. Szerves oldószerként előnyösen rövidszénláncú alifás alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt vagy butanolt, petrolétert, magasabb forráspontú petróleumfrakciókat, ciklohexánt, dietilétert, diizopropilétert, etilacetétot, acetont, dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot, dioxánt vagy acetonitrilt alkalmazhatunk. A sók semlegesítéséhez a legtöbb szerves vagy szervetlen bázist felhasználhatjuk. A felhasználható bázisok közül példaként az alkálifém-hidroxidokat, alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrogénkarbonátokat, -foszfátokat, -acetátokat, gyenge szerves savak alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóit, továbbá az ammóniát, ammóniumkarbonátot és a karbamátokat említjük meg. Szerves bázisként előnyösen trietanolamint, trietilamint, dimetil-benzil-amint, diizopropil-etil-amint, dietilamint vagy n-propil-amint alkalmazunk, azonban bázikus ioncserélő gyantákat is felhasználhatunk. Egyes esetekben a kristályos pivampicillin és a pivampicillin-só savkomponensének a semlegesítő bázissal képezett sója egyszerre válik ki a reakcióelegyből. Ékkor a kristályos pivampicillint úgy különítjük el, hogy a kivált kristálytömeget leszűrjük, majd a semlegesítő bázis sóját megfelelő oldószerrel kimossuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a pivampicillin-só oldatát a savkomponens eltávolítása érdekében ioncserélő gyantán bocsátjuk át, majd a kapott oldatból kicsapjuk a kristályos pivampicillint. Egy további el járás változat szerint a D( —)-6-(oc-azido-a-fenil)-acetamido-2-2-dimetil-penám-3--karbonsav-pivaloiloximetilészter megfelelő oldószerrel készített oldatát katalitikusan hidrogénezzük, majd a katalizátort eltávolítjuk, és a képződött pivampicillint elkülönítjük az oldatból. A kristályos pivampicillint például az oldat bepárlásával, vagy megfelelő oldószerrel végzett kicsapással különíthetjük el. D(—)-6-(a-azido-a-fenil)-acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-pivaloiloximetilészter ismert vegyület, amelynek előállítását az 1 215 812 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírás közli. A fenti eljárásban D(—)-6-azido-oc-fenil)-acetamido-2,2-di-10 metil-penám-3-karbonsav-pivaloiloximetilészter helyett olyan pivampicillin-származékokat is felhasználhatunk, amelyek az oldalláncban védett amino-csoportot, vagy amino-csoporttá alakítható egyéb csoportot tartalmaznak. A kristályos piva-15 picillint tehát például a benziloxikarbonil-csoporttal vagy hasonló csoportokkal vagy trifenilmetilcsoporttal védett amino-csoportot tartalmazó vegyületek hidrogénezésével is előállíthatjuk. -Ezt a reakciót az 1 215 812 sz. Nagy-britanniai szaba-20 dalmi leírás részletesen ismerteti. A kiindulási anyagként felhasznált nem-kristályos vagy oldott pivampicillint úgy is előállíthatjuk, hogy a pivampicillin-só savkomponensét a semlegesítéstől eltérő más ismert módszerrel kötjük meg. 25 A halogénhidrogénsavak megkötésére például epoxidokat használhatunk fel, amelyek a savakat halohidridnek kialakulása közben kötik meg. Általánosan ismert, hogy a gyógyászati hatással rendelkező anyagokat kristályos állapotban célszerű 30 felhasználni, például azért, mert a kristályos anyagok rendszerint stabilabbak az amorf módosulatoknál. A gyógyászati hatással rendelkező anyagok tisztaságára vonatkozó előírások általános követelményként tartalazzák azt, hogy az anyag kristályos 35 formában álljon rendelkezésre. A fenti okok miatt a pivampicillint a klinikai gyakorlatban rendszerint a vízben jól oldódó kristályos hidroklorid-só formájában használják fel. Egyéb kristályos pivampicillin-sók — például a víz-40 ben rosszul oldódó p-toluolszulfonsavas só - gyógyászati alkalmazását is javasolták. E sók közös hátránya, hogy kellemetlen, keserű ízűek, ezért csak kapszulák, tabletták vagy drazsék formájában adagolhatok, más gyógyszerformák — például gyer-45 mekgyógyászati célokra alkalmas szuszpenziók — előállítására azonban nem használhatók fel, mert a hatóanyag keserű ízét rendkívül nehéz, sőt szinte lehetetlen elfedni. Azt tapasztaltuk, hogy a kristályos pivampicillin 50 előnyösen használható fel gyógyászati készítmények hatóanyagaként, e vegyület ugyanis nem keserű, meglepő mértékben stabil, és igen jól felszívódik a szervezetben. A 20. példában ismertetésre kerülő összetételű 55 készítményt két évig 20 °C-on, 40%-os relatív páratartalmú térben tárolva a kémiai elemzések alapján mindössze 5% nagyságrendű aktivitáscsökkenés lép fel. Rendkívül meglepő az is, hogy a készítmény vízzel elegyítve hűtőszekrényben 2 hétig tárolható 60 anélkül, hogy az aktivitás számottevő mértékben csökkenne. A kristályos pivampicillint ismert módon, a szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. E készít-65 menyek adott esetben a kristályos pivampicillinen 2