165697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szkopolamin származékok előállítására - görcsoldó, fekélyellenes szer
165697 5 6 Gyógyszerészeti Adag vizsgálatok mg/Kg DA—3177 Szkopolamin-N-(eiklopropil- (metil) --bromid DA—3235 DA—3236 DA—3237 Szkopol-Szkopol-Szkopolamin-N-amin-N-amin-N-(2-metil-(ciklopropil• -(ciklobutil-ciklopropil-etil)-butilmetil)-metil)-etil)metil)-bromid -bromid -bromid DA—3245 összehasonSzkopollító amin-NSzkopol-(2,3-epoxiammpropil-)-bromo-bromid butilát Görcsoldó hatás „in vivo" nyúl-epevezeték és bél közötti vezetéken, amelyet neostigminnel (60 mcg)Kg intravénásán ingereltünk Epeáramlás %-os növekedése Patkányok Shay fekélyére gyakorolthatás: a fekélytől megóvott állatok %-ban Gyomor-váladék képződésre gyakorolt hatás patkányoknál: a gyomornedv-képződés gátlási %-a 10 meg/Kg intravénás 100 intraduodenalis 40 intra duodenális 0,9 1,5 0,8 0,9 1,2 0,4 0,8 1,1 1,2 1,4 Az előbbi adatokból látszik, hogy az eljárás szerinti vegyületek jelentékeny görcsoldó és fekélyellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, a görcsoldó tulajdonságok leginkább a vegyületek antikolinergikus hatásától (az acetilkolin hatásának gátlása) függenek. A vizsgált toxicitás szempontjából különösen a DA—3177, DA—3235 és DA—3237 mutat nagyobb aktivitást, mint az összehasonlító vegyület. A találmány szerint előállított vegyületek másik fontos tulajdonsága, hogy készülhetnek olyan gyógyszerkészítmények, amelyek az I általános képletű vegyület egyikét vagy ezekből többet tartalmaznak — egyedül, vagy más aktív hatóanyagokkal kombinálva — továbbá megfelelő kötőanyagokat és hordozókat. Ezek a keverékek orális, parenterális vagy végbélen át történő beadásra alkalmas formában készülhetnek. így például az orálisan történő beadásra való keverékek tabletták, drazsék, labdacsok vagy kapszulák lehetnek. Megfelelő kötőanyagok a laktóz, cukor, keményítők, (főleg a gabona-, kukorica- és az oldható keményítők) talkum és/vagy magnéziumsztearát. A parenterális úton való beadásra szolgáló kompozíciók steril hordozóban levő befecskendezhető oldatok, előnyösen vizes oldatok. Ezek a keverékek ampullázhatók. Végbélen át történő beadás esetén a hordozó előnyösen közönséges kúp- alapanyag, például egy fél-szintetikus glicerid. Ezeket a keverékeket olyan adagban állítjuk össze, hogy az aktív hatóanyag egyszeri adagját 35 40 45 50 55 60 65 tartalmazza. Minden adagolási egység az I általános képletű vegyület 1—100 mg-ját, előnyösen 2,5—25 mg-j át tartalmazhatja. Amint az előzőekben már említettük, a találmány szerinti eljárás gyógyszerkészítményei más aktív hatóanyagokat is tartalmazhatnak az I általános képletű vegyület mellett. Különösen előnyös kombinációs termékek például a fájdalomcsillapítókkal [mint amilyen a metamizol (Merck-index, 669. Novalgin), és a d-propoxifén], fájdalomcsillapítónyugtatókkal (mint kodein-sók és barbiturátok), a benzodiazepin-család könnyű nyugtatóival, fekélyellenes szerekkel [mint gefarnát (farnezil-ecetsavgeranilészter)], hányásgátlókkal és székletfogó szerekkel [mint amilyen a prometazin, a 10-(2-dimetilamino-propil)-fenotiazin) készített keverékek. 1. példa 19,67 g (0,065 mól) (—)-szkopolamin-bázist és 17,6 g (0,13 mól) ciklopropil-metil-bromidot acetonitrilben oldunk és az oldatot visszafolyatós hűtő alkalmazásával 27 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűlése utána (—)-szkopolamin-N-ciklopropil-metil)-bromid kikristályosodik, szűrés után acetonitrilből átkristályosítjuk. Kitermelés 65%. Olvadáspont: 174 °C, [oc]r?=—18,3° (c = 3% vízben). Analízis a C21 H 28 BrN0 4 képletre: számított: C: 57,54; H: 6,44; N: 3,19; Br- 18 23°/ • talált: C: 57,46; H: 6,45; N: 3,24; Br: 18,28%. 3
