165697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szkopolamin származékok előállítására - görcsoldó, fekélyellenes szer
3 165697 4 Ennek a tisztításnak előnyös módja az, ha a reakcióelegyet a reakció befejeződése után szobahőmérsékletre hűtjük, feleslegben vett etilénoxidot adunk hozzá és 0— 10°C-on 50—250 óráig állni hagyjuk. Az oldószert és az etilénoxid feleslegét csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten eltávolítjuk. Az így kapott csapadékot vízzel oldjuk és éterrel mossuk, hogy a (— )-szkopolamin-bázist és a keletkezett etilénbrómhidrint a vizes oldatból eltávolítsuk, végül pedig szárazra pároljuk (előnyösen leofilizáljuk) az oldatot. Az I általános képletű vegyületek színtelen kristályos szilárd anyagok ha kristályosítással kaptuk meg őket; fehér amorf szilárd anyagok, ha liofilizálással. Vízben, metil- és etilalkoholban, acetonitrilben, dimetilformamidban oldhatók, acetonban, éterben, dioxánban és szénhidrogénes oldószerekben gyakorlatilag oldhatatlanok. Amint az előbbiekben említettük, az eljárás szerinti vegyületek jelentős görcsoldó és fekélyellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, amely viszonylag alacsony toxicitással párosul. Hasznos tulajdonságai szempontjából előnyös a (—)-szkopolamin-N-(ciklopropil-metil)-bromid, (—) -szkopolamin-N-(ciklobutil-metil)-bromid és a (—)-szkopolamin-N-(2-metil-ciklopropil-metil)-bromid. Különösen előnyös vegyület a (—)-szkopolamin-N-(ciklopropil-metil)-bromid. Az eljárás szerinti új vegyülteek tulajdonságait a következő kísérletek eredményei szemléltetik. 10 15 20 25 30 Görcsoldó hatása Görcsoldó hatás „in vitro", tengerimalac-csípőbélen, amelyet Túrba C. és Marazzi-Uberti E. [Arzneim Forsch. (Drug Res) 16, 386, 391 (199)] módszere szerint acetilkolinnal (1.10~7 g/ml) és BaCl2 -dal (1.10~ 4 g/ml) ingereltünk. Görcsoldó hatás „in vitro" tengerimalac-epehólyagon, amelyet Bertaccini G., De Caro G., Endean R., Ersparmer V. és Impicciatore M. [Brit. J. Pharmacol., 34, 291—310 (1968)] leírása szerint acetokolinnal (1.10~6 g/ml) ingereltünk. Görcsoldó hatás „in vivo" nyúl-epevezeték és bél közötti vezetéken, amelyet Luoma P. szerint [Acta Pharmacol, e Toxicol., 29, suppl. 1, 5—55 (1971)] a vegyület vizsgálat alatti intravénás beadása után neostigminnel (60 mcg/kg intravénásán) ingereltünk. Fekélyellenes hatás Patkányok Shay fekélyére gyakorolt hatás nyombélen keresztül, Shay H., Komarov S. A., Fels S. S., Meranze D., Gruenstein M., és Siplet H. szerint [Gastroenterology, 5, 43—61 (1945)]. Gyomor-váladék képződésre gyakorolt hatás patkányban nyombélbe történő beadagolás után, Birnbaum D. leírása [Medicina Psicosomatisa, 13, 1—4 (1968)] szerint. Heveny toxicitás Heveny toxicitás egérben intraperitoneális úton. A Litchfield J. J. és Wilcoxon F. (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99 (1949) által leírt kezelést végezve 7 napos megfigyelés után kiszámítottuk az LD50 értéket. A fenti kísérleteket (—)-szkopolamin-bromobutiláttal összehasonlítva végeztük. Az eredményeket 35 a következő táblázatban foglaljuk össze, és a (—)-szkopolamin-bromobutilát aktivitásához viszonyítva fejezzük ki, amelyet l-nek tekintünk. Valamennyi megnevezett vegyület balraforgató alakjában került felhasználásra a kísérleteknél is. Gyógyszerészeti vizsgálatok Adag mg/Kg DA—3177 Szkopolamin-N-(ciklopropil-metil)-bromid DA—3235 Szkopolamin-N-(2-metilcikloporpilmetil)-bromid DA—3236 Szkopolamin-N(-ciklopropil-etil)-bromid DA—3237 Szkopolamin-N-(ciklobutil-metil)-bromid DA—3245 Szkopolamin-N-(2,3-epoxi-propil)-bromid Összehasonlitó Szkopolamin-bromobutilát Heveny toxicitás LD5 o / * intraperitoneális 0,6 0,8 1.3 0,8 0,7 1 Görcsoldó hatás tengerimalac-csípőbélén „in vitro", ingerelve acetilkolinnal (1.10-7 ) ED50 g/ml 3,1 2,9 2,6 2,7 1,4 1 BaCljj-dal l.KT4 ) ED60 g/ml 1,8 1,0 0,8 0,8 0,1 1 Görcsoldó hatás tengerimalac-epehólyagon „in vitro", ingerelve: acetilkolinnal (1.10-6 ) EDao g/ml 4,1 4 4,6 5,1 2,1 1 2
