165686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új monokromon- 2-karbonsav származékok, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására

165686 23 24 Spektroszkópiai igazolás Molekulasúly= 332 tömegspektroszkópiai mérés alapján. C^HggC^-re számított =332. c) 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2--karbonsav-etilészter 3,32 rész 6,8-di-teve-butil-2,3-dihidro-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 1,84 rész N-brómszukcinimid 150 rész széntetrakloridos keverékét hat órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával. Az oldatot lehűtjük, majd vízzel mossuk. A széntetrakloridos oldatot szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így barna színű maradékot kapunk, amelyet petroléterből (f.p. 40—60 °C) átkristályosítunk, így 1,69 rész 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert kapunk, o.p. 130—131,5 °C. Az észtert az 5. példában leírt eljárás szerint nátriumsóvá alakíthatjuk. 13. példa 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilószter 3,32 rész 6,8-di-terc-butil-2,3-dihidro-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 3,33 rész szelén-dioxid keverékét 35 rész xilollal 8 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával. A reakciókeveréket lehűtjük, étert adunk hozzá, majd az oldhatatlan terméket szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet illékony alkotórészeit ledesztilláljuk és a barna maradékot petroléterből (f.p. 40—60 °C) átkristályosítjuk, így 1,54 rész 6,8-di-terc-butil -4-0X0-4H- l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert kapunk, o.p. 130—131,5 °C. 14. példa 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter 3,32 rész 6,8-di-terc-butil-2,3-dihidro-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav etilészter, 9,9 rész ólomtetraacetát ós 30 rész jégecet elegyét 6,5 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk. További 9,9 rész ólomtetraacetátot adunk a reakcióelegyhez és a visszacsepegő hűtő alkalmazásával történő forralást még 3 1/4 óránt át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtés után éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az étert ledesztillálva egy olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 9:1 arányú toluol-etanol elegyet alkalmazunk. így 0,23 rész 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert kapunk, o.p. 130—131,5 °C (40—60 °C forráspontú petroléterből történő átkristályosítás után). Ez a termék a spektroszkópiai vizsgálat alapján megegyezik a 13. példában leírt eljárás szerint előállított termékkel. 15. példa 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter 3,32 rész 6,8-di-terc-butil-2,3-dihidro-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter, 1,56 rész trifenilmetilperklorát és 30 rész ecetsavanhidrid keverékét 30 percen át melegítjük 100 °C-on. Lehűtés után a reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonát-5 oldatba öntjük, az így nyert keveréket vízzel mossuk, majd szárítjuk, ezután az étert ledesztilláljuk, így egy olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és eluálószerként 1:1 arányú kloroform-petrolóter (f.p. 40—60 °C 10 elegyet alkalmazunk. így 0,14 rész 6,8-di-terc-butil-4-OXO-4H- l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert kapunk, o.p. 130—131,5 °C (40—60 °C forráspont petroléterből történő átkristályosítás után). Ez a termék a spektroszkópiai vizsgálat alapján azonos 15 a 13. példában leírt eljárás szerint előállított termékkel. 16. példa 5-(3-metil-n-butoxi)-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-20 -2-karbonsav 1,0 rész (5-(3-metil-b-butoxi)-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonitril, 20 rész dioxán és 20 rész híg sósav keverékét 24 órán át forraljuk visszacsepegő 25 hűtő alkalmazásával. A dioxánt ezután ledesztilláljuk, majd a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk; a kloroformos fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, amelyet savanyítva 0,30 rész 5-(3-metil'-n-butoxi)-4-oxo-4H-30 -l-benzopirán-2-karbonávat kapunk, o.p. 180—182 °C. A termék olvadáspontja infravörös abszorpciós spektruma és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonos a 9. példában leírt eljárás szerint előállított termékkel. 35 17. példa 6,8-dipropil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav 1,0 rész 6,8-dipropil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2--karboxamid, 20 rész jégecet és 20 rész hidrogén-40 bromid oldat (45%-os súly/térfogat) keverékét jógecetben 3 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával, ezután vízbe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extrahálva, 45 majd a nátriumhidrogénkarbonátos fázist megsavanyítva 0,16 rész 6,8-dipropil-4-oxo-4H-l-benpirán-2-karbonsavat kapunk, o.p. 183—184 °C (bomlás közben). Az olvadáspont, az infravörös abszorpciós spektrum és a vékonyrétegkromatog-50 ráfiás vizsgálat alapján a termék azonos a 8. példában leírt eljárás szerint előállított termékkel. 18. példa 8-allil-5-(3-metil-n-butoxi)-4-oxo-4H-l-benzopirán-55 -2-karbonsav 5,0 rész 8-allil-5-(3-metil-n-butoxi)-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonilklorid 50 rész diklóretános oldatához keverés közben 10 rész vizet adunk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 50 °C-on, 60 majd szárazra pároljuk. Az így nyert szilárd anyagot alaposan átmossuk vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal. A nátriumhidrogénkarbonát-oldatot tömény sósavval savanyítva egy sárga csapadékot kapunk, amelyet etilacetátból átkristályo-65 sítva 2,6 rész 8-allil-5-(3-metil-n-butoxi)-4-oxo-4H-12