165661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- (D-alfa-amino-fenilacetamido) -3-metil-3-cefem-4-karbonsav-alkálifém-sók előállítására
5 165661 6 Biológiai hatás: Kristályalak: Olvadáspont: elméleti: 897 mjcg/mg, kísérleti: 915 mjcg/mg. gömbölyű és rövjd tűs kristályszemcsék. 175-225 C° bomás mellett. Elemanalízis: C16 H 16 N 3 S0 4 'Na *H 2 0 képlet alapján: Az így kapott nátrium-cefalexín-monohidrátot orális és parenterális dózisalakok, pl. porok, kapszulák készítésére használtuk. 2. példa Kálium-cefalexin-monohidrát előállítása 12 g (0,0327 mól) cefalexin-monohidrát 100 ml izopropilalkoholban készült oldatához 25 C° hőmérsékleten 16 ml (0,113 mól) trietilamint és 12 ml desztillált vizet adunk. Ezután a tiszta oldathoz 100 ml izopropilalkoholt, majd 5 perc alatt etil-hexánsav káliumsöjának (0,036 mól) 30%-os izopropilalkoholos oldatából 20 ml-t adunk. 25 C°-on (szobahőmérsékleten) 30 percig történő keverés után 200 ml izopropilalkoholt adunk hozzá. 0 C° hőmérsékleten további egy órás keverés után a reakciókeveréket szűrjük, és a csapadékot vákuumszárítóban 20—25 C°-on (szobahőmérsékleten) 15—20 óra hosszat szárítjuk. Szárítás után 11,85 g (az elméletinek 89%-a) fehér kristályos port kapunk. Az elemanalízis és biológiai vizsgálat eredményei: C16 H 16 N 3 S0 4 -K-H 2 0 képlet alapján: számított: talált: C = 47,60%, N = 10,40%, C = 48,40%, N = 11,08%, H = 4,47%, H2 0 = 4,48%, H = 4,39%, H2 0 = 3,69%. 3. példa Nátrium-cefalexin-monohidrát előállítása 15 20 25 30 35 Biológiai hatás: elméleti: 860 mcg/mg, kísérleti: 864 mcg/mg. 40 Kristályalak: rozetta alakú kristályok. Olvadáspont: 190-230 C° bomlás mellett. Az így kapott kálium-cefalexin-monohidrátot orális és parenterális termékek, pl. porok, kapszulák készítésére használtuk. 45 50 550 mg (1,5 mmól) cefalexin-monohidrátot 25 C° hőmérsékleten 25 ml acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 1,25 ml vizet adunk. Az oldódás érdekében 1,0 ml (7 mmól) 55 trietilamint adunk hozzá. A tiszta oldat így gyorsan leszűrhető. A nátriumsót úgy képezzük, hogy az oldathoz etil-hexánsav-nátriumsójának (1,8 mmól) 30%-os acetonos oldatából 1,0 ml-t csepegtetünk. Az oldatból a szilárd anyag gyorsan kiválik, a rendszert 75 ml etilacetáttal hígítjuk. Egy óra elteltével a fehér kristályokat leszűrjük, és etilacetáttal mossuk. Szárítás után 470 mg (az elméletinek 89%-a) nátrium-cefalexin-monohidrátot kapunk. 60 65 számított: talált: C = 49,60%, N = 10,85%, H2 0 = 4,65%, C = 49,49%, N = 10,99%, H2 0 = 4,63% H = 4,69%, S = 8,28%, H = 4,62%, S = 8,57%, 10 Biológiai hatás: Kristályalak: elméleti: 897 mcg/mg, kísérleti: 908 mcg/mg. rövid rudak és tűk. Az így kapott nátrium-cefalexin-mónohidrátot orális és parenterális dózisalakok, pl. porok, tabletták, kapszulák készítésére használtuk. 4. példa Nátrium-cefalexin-monohidrát előállítása A) Nátrium-etilhexanoát — izopropilalkohol -víz készítése 644 ml 38,9% nátrium-etil-hexanoátot tartalmazó izopropilalkoholhoz keverés közben 100 ml desztillált vizet adunk, majd izopropilalkohollal 1000 ml-re kiegészítve 25% nátrium-etilhexanoátot és 10% vizet tartalmazó törzsoldatot kapunk, ezt használjuk a kristályosításra. B) Nátrium-cefalexin-monohidrát előállítása 1. Keverés közben 20-25 C°-on 1000 g (2,88 mól) vízmentes cefalexint adunk 8 liter száraz metilénkloridhoz, majd 600 ml (4,28 mól) trietilamint (1,5 mól trietilamin/mól cef alexin). A keverést az anyagok oldódásáig folytatjuk, amely elég gyorsan bekövetkezik, bár enyhe zavarosság megfigyelhető. 2. Az oldódás befejeződése után 200 g aktívszenet adunk hozzá és 15 percig keverjük. 3. A szuszpenziót szűrjük, a szűrőlepényt metilénkloriddal mossuk a termék teljes átoldódásának biztosítására. Mintegy 12 liter oldatot kapunk. 4. A metilénkloridos oldatot 38-40 C°-ra, a forráspont közelébe melegítjük. A metilénkloridos oldathoz 600 ml metilalkoholt adunk, majd közvetlenül ezután 5 perc alatt az előzőleg elkészített nátrium-etil-hexanoát — izopropilalkohol — víz oldatot. Az adagolási sebesség elég lassú legyen ahhoz, hogy nagymértékű zavarosság ne lépjen fel. Célszerű az adagolást amennyire lehetséges, gyorsan végezni, mert megmutatkozott, hogy ha a kristályosodás nem azonnal következik be, bomlás játszódik le, és gyengébb hatású terméket kapunk. Az adagolás befejezése után kismértékű zavarosság figyelhető meg. 5. 4—5 perc alatt 6 liter etilacetátot adunk a keverékhez, a hőmérsékletet az adagolás alatt 38 C° körül tartjuk. Az oldatot nátrium-cefalexin kristályokkal beoltjuk, mire a kristályosodás könnyen megindul. Ha 5 perc elteltével nem 3
