165661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- (D-alfa-amino-fenilacetamido) -3-metil-3-cefem-4-karbonsav-alkálifém-sók előállítására
3 165661 4 Vonal Rácsparaméterek Relatív d (Á) intenzitás 10 4,32 széles 5 11 4,06 35 12 3,82 30 13 3,67 20 14 3,32 15 15 3,15 széles 5 16 3,00 széles 15 17 2,78 5 A találmány szerinti kristályos nátriumcefalexin-monohidrát röntgendiffrakciós porfelvételi adatai: Vonal Rácsparaméterek Relatív d (Á) intenzitás 1 17,68 15 2 15,68 100 3 10,42 50 4 9,50 20 5 7,75 80 6 5,91 30 7 5,10 25 8 4,67 széles 70 9 4,34 30 10 4,25 15 11 4,00 50 12 3,88 30 13 3,78 széles 30 14 3,65 széles 30 15 3,53 10 16 3,35 széles 5 17 3,27 széles 5 18 3,12 széles 5 19 3,04 széles 30 20 2,72 10 A találmány szerint úgy járunk el, hogy a cefalexint szerves oldószerben oldjuk legalább ekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében, a kapott oldatot az oldószerben oldódó erősen bázikus kálium- vagy nátrium-vegyület előre elkészített oldatával reagáltatjuk, és a kristályos terméket kicsapjuk. A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási cefalexint előnyösen monohidrátja alakjában alkalmazzuk. A cefalexint előnyösen száraz szerves oldószerben oldjuk, mégpedig vagy halogénezett szénhidrogénben, pl. metilénkloridban, kloroformban vagy tetraklóretánban vagy alifás alkoholban, pl. izopropilalkoholban. A cefalexin szerves oldószeres oldatához legalább ekvivalens mennyiségű bázist adunk, ez előnyösen szerves amin, célszerűen tercier amin, pl. trietilamin. A kristályos kálium- vagy nátrium-sókat úgy képezzük, hogy a fenti oldathoz az oldószerben oldódó erősen bázikus kálium- vagy nátrium-vegyület, előnyösen valamely szerves sav, pl. ecetsav, vajsav vagy hexánsav kálium- vagy nátrium-sójának vagy valamely kálium- vagy nátrium-alkoxidnak, pl. kálium- vagy nátrium-terc-butoxidnak előre elké-5 szített oldatát adjuk. A találmány szerinti eljárásnál hozzáférhetőségük és szerves oldószerekben való megfelelő oldhatóságuk miatt legelőnyösebben a 2-etil-hexánsav kálium- vagy nátrium-sóját használjuk. A bázikus kálium- vagy 10 nátrium-vegyületet előnyösen vízmentes oldószerben, célszerűen vízmentes alkoholban, pl. izopropilalkoholban, metilalkoholban, etilalkoholban vagy t-butilalkoholban oldjuk. A találmány szerinti vegyületek az állat- és 15 embergyógyászatban használható baktériumellenes szerek, stabilitásuk jó és mind orális, mind parenterális alkalmazás esetében hatásos vérszintet biztosítanak. Pontos és reprodukálható kémiai és fizikai tualjdonságaik alkalmassá teszik ezeket a 20 vegyületeket hatásos kereskedelmi termékek és készítmények előállítására. Emberek baktériumok okozta fertőzéseinek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket az ismert antibiotikumos kezelési eljárásokkal egye-25 zően topikálisan, orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk 5—125 mg/kg/nap, előnyösen 15-50 mg/kg/nap mennyiségben osztott adagokban, például háromszor vagy négyszer naponta. Például alkalmas fiziológiailag elfogadható vivő- és 30 kötőanyagok mellett 125, 250, 500, 1000 és 2000 mg aktív alkotórészt tartalmazó dózisegységekben adagoljuk. A dózisegységek folyékony készítmények, pl. oldatok, diszperziók, emulziók alakjában vagy szilárd alakban, pl. tablettaként, 35 kapszulaként stb. alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 40 1. példa Nátrium-cefalexin-monohidrát előállítása 12 g (0,0327 mól) cefalexin-monohidrát 100 ml 45 izopropilalkoholban készült oldatához 25 C° hőmérsékleten 16 ml (0,113 mól) trietilamint és 16 ml desztillált vizet adunk. Ezután a tiszta oldathoz 100 ml izorpopilalkoholt, majd 5 perc alatt etil-hexánsav nátriumsójának (0,036 mól) 50 30%-os izopropilalkoholos oldatából 20 ml-t adunk. 25 C°-on (szobahőmérsékleten) 30 percig történő keverés után 200 ml izopropilalkoholt adunk hozzá. 0 C° hőmérsékleten további 1 órás keverés után a reakciókeveréket szűrjük, és a 55 csapadékot vákuumszárítóban 20-25 C°-on (szobahőmérsékleten) 10—20 óra hosszat szárítjuk. Szárítás után 11,45 g (az elméletinek 90%-a) fehér kristályos port kapunk. Az elemanalízis és biológiai vizsgálat eredményei: 60 C16 H 16 N 3 S0 4 -Na • H 2 0 képlet alapján: számított: C = 49,60%, H = 4,66%, N = 10,85%, H2 0 = 4,65%, talált: C = 49,39%, H = 4,76%, 65 N = 10,64%, H2 0 = 5,25%. 2
