165627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino- benzilaminok előállítására

3 165627 4 bromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav és maleinsav bizonyultak alkalmasaknak. A kiindulási anyagokként használt Ha általános képletű vegyületek — ebben a képletben Hal és Rí a fenti jelentésűek - újak, és a következő- 5 képpen állíthatók elő: a) Egy IIb általános képletű 2-amino-benzaldehidet — ebben a képletben Hal és Rí a fenti jelentésűek - benzoilezünk. 10 A reakciót előnyösen a benzoesav egyik reakcióképes származékával, például benzoilkloriddal vagy benzoesavanhidriddel, vagy benzoesavval savaktiválószer, például N,N'-diciklohexil- 15 karbodiimid, jelenlétében oldószerben, például éterben, dioxánban vagy kloroformban és adott esetben egy szervetlen bázis vagy tercier szerves bázis jelenlétében, célszerűen 0 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsék- 20 léten hajtjuk végre. b) Egy IV általános képletű vegyületet - ebben ' a képletben Hal és Rí a fenti jelentésűek, és X hidroxilcsoportot vagy klór-, bróm- vagy jód- 25 atomot jelent — oxidálunk. Amikor X halogénatomot jelent, akkor a reakciót oldószerben, például acetonban vagy toluolban, oxidálószerrel, például mangándioxiddal, 30 cészerűen 0 és 50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Amikor X halogénatomot jelent, akkor a IV általános képletű vegyületet oldószerben, például 35 széntetrakloridban, kloroformban vagy piridinben 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten piridinnel a megfelelő sóvá alakítjuk, majd azt p-nitrozo-dimetilanilinnal oldószerben, például etanol és víz elegyében 0 és 100 C° körüli hőmérsékleten 40 nitronná alakítjuk át, és ezt vizes sav jelenlétében 0-100 C° közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk. c) Egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben Hal és. Rí a fenti jelentésűek, és Y 45 halogénatomot jelent — benzamiddal magasabb hőmérsékleten reagáltatunk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 100—200 C°-on, célszerűen oldószerben, 50 például nitrobenzolban, és adott esetben bázis, például káliumkarbonát és katalizátor, például rézpor és/vagy réz(I)bromid jelenlétében hajtjuk végre. 55 A kiindulási anyagokként használt IIb általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal, például a megfelelő benzilalkoholok mangándioxiddal történő oxidálásával állíthatók elő. (Houben-Weyl, VII/1, 177. és a következő 60 oldalak.) A kiindulási anyagokként használt IV általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal a megfelelő toluidinekből oldallánc halogénezéssel és 65 adott esetben ezután káliumacetáttal reagáltatva és hidrölizálva állíthatjuk elő. [Angew. Chem. 71, 349 (1959)]. A kiindulási anyagokként használt V általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal, például a megfelelő benzilalkoholok oxidálásával állíthatjuk elő. (Houben-Weyl, idézett hely). E találmány tárgya tehát új eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai, különösen szekretolitikus, köhögéscsillapító és/vagy légzést serkentő tulajdonságai vannak. Az I általános képletű vegyületek egy részének előállítása ismert a 151 071 számú magyar szabadalmunk leírásából és a Liebigs Ann. Chem. 662, 171-177 (1063) közleményből. Az ismert eljárással elért kitermelés az elméletinek 28-38,5%-a (lásd még: Chem. Abstr. 61, 5564c, 75, 5460h és 5463m). A 6 403 356 számú közzétett holland szabadalmi leírás (Chem. Abstr. 63, 9866g) a megfelelő amidok lítiumalumíniumhidriddel való redukálását közli az elméleti 40-70%-nak megfelelő kitermeléssel. A tűzveszélyes és sokkal nehezebben hozzáférhető lítiumalumíniumhidrid alkalmazásának elkerülése mellett találmányunk egy kémiailag eredeti, az eddigiektől lényegesen eltérő súj eljárás alkalmazása által is haladást jelent a technika korábbi állapotához képest. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban közöljük. 1. példa N-(2-Amino-3,5-dibróm-benzil)-N-metil-transz-4-amino-ciklohexanol-hidroklorid 5 g 2-amino-3,5-dibróm-benzaldehid, 5,75 g transz-4-metilamino-ciklohexanol és 2 ml hangyasav keverékét 30 percig 200°-on melegítjük, és a közben, keletkezett vizet ledesztilláljuk, majd ugyanilyen mennyiségű amint és hangyasavat adunk hozzá, és további 1,5 óra hosszat melegítjük. A reakcióterméket 0,5 liter híg vizes ammóniumoldattal és 50 ml kloroformmal rázva feloldjuk. A kloroformps fázist elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített kloroformos kivonatokat bepároljuk. A száraz maradékot 30 ml etanolban oldjuk, és etanolos sósavval megsavanyítjuk. Kevés éter hozzáadására a hidroklorid kikristályosodik. Kitermelés: 6,3 g (az elméleti 82%-a). Olvadáspontja 216,5-217,5° (bomlik). 2. példa N-(2-Amino-3,5-dibróm-benzil)-transz-4-amino-ciklohexanol-hidroklorid 5 g 2-amino-3,5-dibróm-benzaldehid, 5,75 g transz-4-amino-ciklohexanol és 2 ml hangyasav keverékét 200°-on 30 percig melegítjük, és a 2