165625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-fenil-buténsavak és származékaik előállítására
165625 8 Emellett a fenti vegyületek akut toxicitása a féniibutazonéval azonos nagyságrendű. Az ebből adódó lényegesen kedvezőbb terápiás indexek következtében a találmány szerinti vegyületekre lényegesén szélesebb terápiás tartomány várható, mint a fenilbutazon ismert tartománya. A következő vegyületeket vizsgáltuk: transz-4-(2'-fluor-4-bifenilil)-vinil-ecetsav-ciklohexilammóniumsó A transz-4-(2'-amino-4-bifenilil)-3--buténsav B transz-4-(2-fluor-4-bifenilil)-3--buténsav-ciklohexilammóniumsó C 5 transz-4-(4-ciklohexil-fenil)-3--buténsav-ciklohexilammóniumsó D transz-4-(3-klór-4-ciklohexil-fenii)-3-penténsav-ciklohexilammóniumsó E 10 összehasonlító anyagként fenilbutazont (3,5-dioxo-4-butil-1,2-difenil-pirazolidin) alkalmaztunk. 1. táblázat KaolinKarragenin-ED35 Akut toxicitás patkányoknál ödéma ödéma átlagérték Perorális elviTerápiás Vegyület ED35 ED35 a két inc . selhető határ index perorális mg/kg perorális mg/kg vizsgálatból mg/kg mg/kg 95% megbízhatósággal LDso/EDss A 31 19,5 25,25 798 508-1253 31,6 B 23 15,5 19,25 717 539-954 37,2 C 27 33 30 1370 1096-1713 45,7 D 35 48 41,5 >1800 (10 állatból 0 pusztult el) >43,3 E 44 24 34 710 586-859 20,9 Fenilbutazon 58 69 63,5 864 793-942 13,6 A következő példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa transz-4-(4-Ciklohexil-fenil)-3-buténsav. 401 g cinkport 955 ml vízben szuszpendálunk, 101 g higany(II)kloridot adunk a szuszpenzióhoz, és 10 percen át keverjük, majd 23,8 ml tömény sósavat adunk hozzá, és 10 percig ismét erőteljesen keverjük. A vizes réteget leöntjük, a cinkamalgámhoz egymás után 955 ml toluolt, 310 ml vizet és 833 ml tömény sósavat adunk, és a reakciókeveréket keverés közben 75°-on melegítjük. Ezen a hőmérsékleten kis adagokban összesen 177g (0,673 mól) 4-(4-ciklohexil-fenil)-4-hidroxi-krotonsavat (op.: 115—117°) adunk hozzá, amikor is a kiindulási anyag mintegy 3/4 részének hozzáadása után heves hidrogénfejlődés indul meg, és a lombik tartalma erőteljesen forr. Ezután a reakciókeveréket 150 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk, és 5 liter jeges vízbe öntjük. Ezt háromszor 750 ml éterrel kirázzuk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó, kristályosodó, cím szerinti vegyületet petroléterből, etilacetátból aktív szén hozzáadásával és forró etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 132-134°. Hozam: 150,2 g (az elméletinek 91%-a). Az acetonban oldott 35 savból egyenértékű mennyiségű ciklohexilamin hozzáadásakor a megfelelő só kiválik. Olvadáspontja 170-171°. A sav metanolos oldatát számított mennyiségű nátriummetiláttal reagáltatva a nátriumsóhoz jutunk. A nátriumsó monohidrátja 40 300° felett olvad. 2. példa 45 transz-4-(4-Izopropil-3-klór-fenil)-3--buténsav. A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint a 77—78° olvadáspontú 4-hidroxi-4-(4-izopropil-3-50 klór-fenil)-krotonsavból állítjuk elő. A ciklohexilammóniumsója 116-117°-on olvad. Hozam: az elméletinek 53%-a. 55 3. példa transz-4-(4-Izobutil-3-klór-fenil)-3--buténsav. 60 65 A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint a 172-173° olvadáspontú 4-hidroxi-4-(4-izobutil-3-klór-fenil)-krotonsav-ciklohexilammóniumsóból állítjuk elő. A ciklohexilammóniumsója acetonból átkristályosítva 137-138°-on olvad. Hozam: az elméletinek 83%-a. 4
